论文部分内容阅读
pH响应性聚合物是一类可以在外界pH变化下发生物理或化学变化的新型智能响应性材料，其中基于缩醛的pH响应性聚合物因其在中性条件下稳定，弱酸性条件下快速降解且降解产物中性无毒，制备过程高效简便等优点，其合成和在生物医用领域的应用吸引了越来越多的关注。本论文设计合成了一类具有新型结构的基于缩醛的pH响应性可降解聚合物，并初步探索了其在抗肿瘤药物传输领域的应用前景，主要开展了以下工作: 1.树枝状聚缩醛的合成及自组装:通过高效的迈克尔加成反应和“thiol-ene”反应合成了一类具有高度规整结构的树枝状聚缩醛，通过NMR、MALDI-TOFMS和GPC表征了其结构，并以PEG、两性离子等不同的功能性分子对其进行端基改性得到了两亲性聚合物，然后探索了其自组装行为，并研究了树枝状聚缩醛和组装体的pH响应性，结果表明合成的树枝状聚缩醛具有接近单分散的结构，其末端大量的活性官能团可以方便的进行端基改性并自组装形成纳米胶束、纤维等不同的组装形貌;得到的树枝状聚缩醛和组装体都可以在中性条件下保持稳定而在弱酸性条件下降解。兼具树枝状聚合物规整的结构、大量的内部空穴和末端活性官能团的优点和聚缩醛的pH响应性，这一类新型的树枝状聚缩醛在智能药物传输等领域具有广阔的应用前景。 2.基于树枝状聚缩醛的抗肿瘤药物载体:设计合成了以环糊精为核的树枝状聚缩醛作为主体分子，以金刚烷修饰的聚磺酸甜菜碱两性离子作为客体分子，它们可以通过主客体识别作用形成两亲性超分子聚合物。通过调控主体分子树枝状聚缩醛的代数，可以调控两亲性超分子的亲疏水比例，自组装得到纳米胶束和纳米囊泡。研究了得到的纳米组装体的pH响应性电荷反转和降解行为、抗蛋白吸附能力和生物相容性，并以阿霉素为模型药物研究了纳米组装体对抗肿瘤药物的包载和释放行为，并通过细胞实验初步评估了载药组装体的抗肿瘤活性，结果表明制备的纳米胶束和囊泡都具有pH响应性电荷反转性能、良好的抗蛋白吸附能力和生物相容性，并可以在弱酸性环境下降解;负载阿霉素后可以实现pH响应性药物释放，并高效内吞进入癌细胞后实现良好的抗肿瘤效果，证明该基于树枝状聚缩醛的抗肿瘤药物载体在癌症治疗方面具有良好的应用前景。 3.pH响应性紫杉醇纳米药物的制备及应用:设计合成了以pH响应性的缩醛键连接PEG和紫杉醇的两亲性前药，然后在水溶液中自组装形成胶束并在疏水部位物理包埋紫杉醇得到pH响应性纳米药物。表征了制备的前药和纳米药物的结构形貌，研究了纳米药物的存储稳定性和体外药物释放，并通过细胞实验初步评估了其抗肿瘤活性。结果表明该pH响应性纳米药物分子结构明确，制备方法简便高效，可以在中性条件下稳定存储六个月以上，而在弱酸性环境中快速降解;通过物理包埋和化学键合的协同载药，不仅在载药量高达60.3％的同时使紫杉醇的溶解度达到3665μg/mL，还可以实现二级程序式药物释放，延长药物作用时间;纳米药物可以通过内吞进入癌细胞，并实现比紫杉醇原药更高效的抗肿瘤活性，有望作为新型的高效、低毒副作用的紫杉醇纳米药物制剂在癌症治疗方面实现良好的应用。