【摘 要】
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研究目的探究母体长期日常剂量对羟基苯甲酸丙酯（propylparaben,PrPB）暴露对子代小鼠卵泡发育的影响及机制探索。研究方法动物实验:模拟人群的PrPB日常暴露剂量,对6周龄的C57BL/6j雌性小鼠进行随机分组,包括空白对照组（Control）、低剂量PrPB暴露组(7.5 mg·kg bw-1·d-1,相当于人体平均日常暴露剂量)及高剂量PrPB暴露组(90 mg·kg bw-1·d-
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研究目的探究母体长期日常剂量对羟基苯甲酸丙酯（propylparaben,PrPB）暴露对子代小鼠卵泡发育的影响及机制探索。研究方法动物实验:模拟人群的PrPB日常暴露剂量,对6周龄的C57BL/6j雌性小鼠进行随机分组,包括空白对照组（Control）、低剂量PrPB暴露组(7.5 mg·kg bw-1·d-1,相当于人体平均日常暴露剂量)及高剂量PrPB暴露组(90 mg·kg bw-1·d-1,相当于目前报道的人体暴露的最大安全剂量)。运用饲喂法进行长期PrPB暴露,小鼠12周龄时进行合笼交配,在孕期及哺乳期持续PrPB暴露,直至出生后3周子代小鼠离乳。监测子代小鼠体重,在子代小鼠9周龄（性成熟期）和36周龄（卵巢功能加速衰退期）时监测其动情周期,检测其血清性激素水平,并收集子代雌性小鼠卵巢固定包埋切片,对其进行HE染色并进行卵泡计数,来评价雌性子代卵巢的生殖内分泌功能及卵巢储备功能。同时,对子代雌性小鼠的卵巢切片进行免疫组织化学染色和Western Blot实验检测自噬及凋亡相关蛋白的表达（LC3B、p62、Beclin-1、Bax、Caspase3等）,探索PrPB影响卵巢功能的可能机制。细胞实验:选择25-28天雌性C57BL/6j小鼠,采用机械分离法采集小鼠的卵巢颗粒细胞。梯度PrPB浓度干预颗粒细胞观察其生长状态,绘制颗粒细胞的生长曲线。参考文献并结合本实验中颗粒细胞的生长状态,后续细胞实验分为DMSO对照组、50μM组及100μM组。利用流式细胞凋亡检测、Ed U细胞增殖检测、免疫印迹等方法进行机制探讨,进一步研究PrPB对卵巢颗粒细胞增殖、凋亡及自噬水平的影响及其分子机制。用自噬抑制剂3-甲基腺嘌呤（3-Methyladenine,3-MA）干预颗粒细胞,探究3-MA是否能逆转PrPB促进颗粒细胞自噬的效应。研究结果（1）PrPB暴露组子代小鼠出生体重下降,离乳后各组之间体重无显著统计学差异,表明母体长期日常剂量PrPB的暴露可能影响胚胎的正常发育。（2）长期PrPB暴露影响子代小鼠卵巢内分泌功能,PrPB暴露组小鼠动情周期紊乱的比例明显增加。（3）PrPB暴露组小鼠卵巢的窦卵泡数下降（p<0.05）,提示母体长期日常剂量的PrPB暴露会影响子代雌性小鼠的卵巢储备。（4）免疫组化实验及Western Blot实验显示,PrPB暴露组的子代小鼠卵巢中Beclin1表达水平和LC3B-II/LC3B-I比值均上升、P62蛋白表达水平下降、卵巢中促凋亡蛋白Bax表达上调（p<0.05）,提示PrPB暴露导致了小鼠卵巢中细胞自噬和凋亡水平的增强。（5）PrPB干预影响体外原代小鼠颗粒细胞的生长状态,使颗粒细胞增殖活性降低。（6）PrPB干预后,体外小鼠原代颗粒细胞中自噬相关蛋白Beclin1表达水平升高、P62表达水平降低,凋亡相关蛋白Cleaved Caspase-3和Bax表达增加,表明PrPB的体外干预可能导致小鼠颗粒细胞的自噬和凋亡水平升高。（7）自噬抑制剂3-MA处理使PrPB干预组颗粒细胞自噬水平降低,进一步提示PrPB能够导致颗粒细胞过度自噬,抑制自噬可以改善PrPB对颗粒细胞的损伤效应。研究结论雌鼠长期日常剂量暴露于对羟基苯甲酸丙酯,与正常未暴露的适龄雄鼠交配产下的小鼠出生体重降低,且雌性仔鼠卵巢生殖内分泌功能下降及卵泡发育异常。研究提示PrPB可能通过诱导卵巢颗粒细胞自噬及凋亡水平增加,导致卵泡发育异常、卵巢储备减少,进而影响子代雌性小鼠的卵巢生殖内分泌功能。
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