【摘 要】
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脂肪肝是肥胖的重要特征之一。肝脏脂质代谢异常是引起脂肪肝的重要原因。研究肝脏脂质代谢调控的分子机制具有重要理论意义和现实意义。长链非编码RNAs(lncRNAs)是一类长度
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脂肪肝是肥胖的重要特征之一。肝脏脂质代谢异常是引起脂肪肝的重要原因。研究肝脏脂质代谢调控的分子机制具有重要理论意义和现实意义。长链非编码RNAs(lncRNAs)是一类长度大于200个核苷酸的非编码RNA。LncRNA可以在转录水平和转录后水平调节多种生物学功能,并参与癌症、心血管疾病和神经退行性疾病的发生发展。但是,lncRNAs是否调节了肝脏脂质代谢还有待进一步研究。本文通过RNA-seq数据再分析获得了在肥胖小鼠模型db/db小鼠肝脏中异常表达的lncRNAs共15个。基因富集(GO)分析显示:这15个表达异常的lncRNAs周围的基因均与脂质代谢有关,其中一个lncRNA GM10680位于APOA4基因的反向转录位点,我们重新定义GM10680为APOA4-AS。我们发现:APOA4-AS在细胞浆里高表达,并且与APOA4具有相似的表达谱,均主要表达在肝脏和小肠;APOA4-AS正反馈调节了APOA4的表达;APOA4-AS通过调节APOA4的表达调节了血浆TG水平;RACE结果显示APOA4-AS转录本含有2个mRNA稳定蛋白HuR结合序列(NNUUNNUUU),提示APOA4-AS可以结合HuR,RNA-蛋白结合实验显示APOA4-AS直接结合HuR;CRISPR-Cas9介导的HuR基因敲除,显著降低了APOA4-AS和APOA4的表达。综上所述,本研究首次发现并命名了一种新的lncRNA APOA4-AS,它是载脂蛋白APOA4的反义转录物,并与APOA4的3’外显子和UTR有一部分重合序列,APOA4-AS通过结合位点与RNA稳定蛋白HuR特异性结合并且依赖HuR稳定APOA4的表达。不仅直接调控APOA4的分泌,同时通过APOA4参与甘油三酯的分泌,为后续深入研究lncRNA APOA4-AS及APOA4的功能提供参考,为相关代谢类疾病药物开发提供科学依据。
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