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胃肠道疾病是一类常见病、多发病，发病率约为60％。促胃肠动力药在临床广泛用于功能性消化不良(FD)、反流性食管炎(GERD)、慢性胃炎等的治疗。枸橼酸莫沙必利(MosaprideCitrate，MC)是一种选择性5-羟色胺4(5-HT4)受体激动剂，其临床主要用于功能性消化不良疾病。该药首先由大日本制药株式会社开发，于1998年12月在日本上市，剂型有2.5mg、5mg片剂和1％散剂，商品名为加斯清(Gasmotin)。国内已上市剂型有5mg片剂、分散片、胶囊和5mg∶10ml的口服溶液。本课题根据药物的特殊性质，灵活查阅中英文文献，制定科学合理的处方，系统、深入地完成了工艺与质量条件摸索、质量研究、处方筛选及稳定性试验，结果得到符合JP标准、溶出度良好、长期稳定性佳的枸橼酸莫沙必利片。 本文对枸橼酸莫沙必利片进行了以下研究: 处方前研究:考察了枸橼酸莫沙必利的理化性质，对其在不同pH下的溶解度及稳定性进行了研究。结果表明枸橼酸莫沙必利在四种溶出介质中均比较稳定，在pH6.8磷酸盐缓冲液中饱和溶解度小于5μg/ml，认为药物几乎不溶于pH6.8磷酸盐缓冲液，提示在处方中需采取一定方法增加药物溶解度以增加溶出速率，反映了处方制备的难度;对乳糖、玉米淀粉、羟丙基纤维素、低取代羟丙基纤维素、聚乙二醇6000等几种辅料进行了相容性实验，结果表明几种辅料与药物相容性良好。 体外分析方法的建立:本文建立了紫外分光光度法和高效液相色谱法作为枸橼酸莫沙必利体外分析方法，用于片剂含量、溶出度和有关物质的测定。研究结果表明空白辅料对测定无干扰，方法学验证线性良好，回收率高，方法准确可靠。 处方筛选与工艺研究:共研磨作为近年来发展起来的一项新技术，能显著改善药物的溶出速率与溶解度。本课题通过将枸橼酸莫沙必利原料药和特定的亲水性高分子材料共研磨，以HPC乙醇溶液为粘合剂，湿法制粒压片，制得枸橼酸莫沙必利片片芯。主要筛选因素包括:共研磨辅料的种类及用量、共研磨时间、加液研磨及三相共研磨对溶出的影响、片芯干燥温度和干燥时间、包衣机转速，喷枪雾化压力、包衣液固含量、包衣层增重。结果表明，将药物与L-HPC共研磨，其制备成的片剂中药物的溶出速率及累积溶出率均有显著改善，药物与辅料的比例以1∶1为宜，研磨时间以30min为宜。由最优处方在最佳工艺条件下制得的片剂外形美观，硬度适中。与市售样品比较，外观相似;选择原研市售片（加斯清，MosaprideCitrateTablets，26.00元/盒）作为参比制剂，以相似因子f2法评价枸橼酸莫沙必利片的释放行为，累积释放度相似因子f2均符合要求。 稳定性研究:对经过制剂基本项目考察合格的自制样品进行了影响因素试验、加速试验及长期留样试验。以外观性状、溶出度、含量、有关物质等指标对枸橼酸莫沙必利片的稳定性进行了评价。各指标结果表明制备工艺稳定性良好，质量可控。 比格犬体内药代动力学研究:以原研市售药加斯清为参比制剂，考察了枸橼酸莫沙必利片在比格犬体内的药动学特征。建立了犬血浆中枸橼酸莫沙必利的HPLC检测方法。结果表明，血浆中内源物质不干扰枸橼酸莫沙必利的含量测定，方法简单快捷，专属性高。比格犬血浆中药物准确度在90～110％之间，日间和日内精密度小于10％，最低检测限为6ng/ml;以加斯清为参比制剂，研究了比格犬口服枸橼酸莫沙必利片的药物动力学过程，所得血药浓度数据用3P87药代动力学程序拟合，并计算得药动学参数，并用SPSS软件分析了各组数据之间的差异;结果表明，自制枸橼酸莫沙必利片生物利用度、达峰时间及体内滞留时间与参比制剂类似。 研究结果表明所研制的枸橼酸莫沙必利片处方工艺稳定，质量可控，产品质量稳定，与进口对照品具有生物等效性。