【摘 要】
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STI571(商品名为imatinibmesylate或Gleevec)作为BCR-ABL酪氨酸激酶的特异性抑制剂，能够阻断慢性粒细胞性白血病(Chronicmyeloidleukemia，CML)细胞的恶性增殖，诱导其凋亡。STI57
【出 处】
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中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所 中国科学院上海生命科学研究院
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STI571(商品名为imatinibmesylate或Gleevec)作为BCR-ABL酪氨酸激酶的特异性抑制剂，能够阻断慢性粒细胞性白血病(Chronicmyeloidleukemia，CML)细胞的恶性增殖，诱导其凋亡。STI571与As2O3(ATO)和As4S4分别合用可克服单用STI571的缺陷，提高STI571的治疗效果。为了更好地理解STI571和砷剂协同作用的机制，第一部分我们采用cDNA芯片技术平台，首先对STI571、ATO及STI571和ATO联合作用的CML细胞的转录组进行研究，利用成分平面展示—自组织图(componentplanepresentationintegratedSelf-organizingmap，CPP-SOM)等分析软件，充分挖掘三种药物处理下转录组的变化，结合蛋白化学的方法研究药物诱导细胞凋亡的机制。进一步在CML病人原代细胞中进行mRNA水平的验证。研究结果显示：STI571/ATO诱导CML细胞凋亡的过程为有序且复杂的多层次的时空变化过程，经过一个凋亡前阶段进入凋亡状态。凋亡的过程主要表现在STI571诱导K562细胞凋亡的内源性(线粒体)通路激活，ATO激活了凋亡的内质网通路，而两药合用通过诱导激活内源性通路、外源性通路和内质网通路等多种途径协同性诱导K562细胞凋亡。两药合用作用于CML病人骨髓标本分离得到的单个核细胞表现出同样的治疗效果。第二部分利用第一部分的芯片技术平台手段对STI571、As4S4及STI571和As4S4联合作用的CML细胞的转录组进行研究，结果发现As4S4/STI571联合作用于K562细胞后，首先阻断胞浆中BCR-ABL信号通路，调控胞核内转录因子的表达，进一步激活凋亡的线粒体(内源性)、死亡受体(外源性)和内质网通路，协同促进K562细胞核内DNA的断裂和细胞凋亡形态学的改变。该项研究开拓了一种新的研究思路。可望在分子靶点发现、治疗方案优化等方面取得一定的理论及实际应用价值。不仅能为慢性粒细胞白血病的治疗提供较为透彻的理论基础，同时还会为研究其他肿瘤的个体化治疗提供一个有效的模式。
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