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一、NAGPA、TCF4基因多态性与福建地区药物性肝损伤发生的相关性分析目的:探讨NAGPA rs7188856位点、TCF4 rs9955026位点的基因多态性与福建地区药物性肝损伤(DILI)发生的相关性。方法:本研究以109例福建籍DILI患者和120例福建籍健康人群为研究对象。采用直接测序法对NAGPA基因rs7188856、TCF4基因rs9955026 SNPs进行检测,计算上述位点等位基因和基因型频率;检验基因型在对照人群中分布是否符合Hardy-Weinberg遗传平衡定律;对所检出的等位基因及基因型进行关联分析;运用logistic回归分析各基因型与DILI发生的相关性。结果:1、对照人群NAGPA rs7188856位点基因型符合Hardy-Weinberg平衡检验(χ2=0.925,P=0.34)。2、NAGPA rs7188856 位点和 TCF4 rs9955026 位点均检出2个等位基因A、G和3个基因型AA、AG、GG,NAGPA rs7188856位点基因多态性与DILI的发生相关,携带等位基因A的人群发生DILI的风险增加(P=0.019,OR=1.821);TCF4 rs9955026位点的等位基因多态性在病例组和对照人群中无统计学差异(P=0.107)。3、多因素logistic回归分析调整性别年龄因素后,发现NAGPA rs7188856位点携带AA/AG基因型的人群发生DILI的风险增加(P=0.009,OR=2.170),偏离H-W平衡的TCF4 rs9955026位点通过校正后,突变基因型AG/GG与野生基因型AA相比发生DILI的风险差异无统计学意义(95%CI 0.908-2.595)。4、病例组 NAGPA rs7188856 位点和 TCF4 rs9955026位点野生基因型与突变基因型在DILI的临床分型、严重程度分级及药物种类间分布差异均无统计学意义(P>0.05)。结论:1、NAGPA rs7188856位点基因多态性与福建地区DILI的发生相关,等位基因A为发生DILI的易感等位基因,携带等位基因A的个体发生DILI的风险有可能增加;2、TCF4 rs9955026位点基因多态性与中国福建地区DILI的发生无明显关联。二、56例药物性肝损伤患者肝组织病理学特征分析目的:探讨DILI的肝组织病理学特征及其病理类型与临床分型的一致性。方法:从我院病理科收集2010年1月至2018年12月行肝脏穿刺活检病理诊断为“药物性肝损伤”、“药物性肝炎”、“药物性肝损害”且临床RUCAM评分≥6分的病例。分析入选患者的一般情况,肝组织病理学特征,不同药物种类所致DILI的主要病理学表现,以及DILI病理类型与临床分型的一致性。结果:1、56例DILI肝组织活检患者中,男性34人,女性22人,平均年龄(46.27±16.00)岁,引起DILI的前3类药物依次为中草药、抗感染类药以及抗排斥药。2、临床分型:肝细胞损伤型占34例(60.71%),胆汁淤积型14例(25.00%),混合型8例(14.29%)。3、56例DILI患者肝组织病理学特征:以肝小叶病变为主,部分较严重的病例合并汇管区病变。肝小叶主要表现为肝细胞水肿变性、大泡/小泡性脂肪变性、肝细胞/毛细胆管淤胆、中央静脉周围肝细胞点/灶状坏死、融合坏死、桥接坏死,肝窦内库否细胞增生;汇管区主要表现为汇管区炎、和/或伴有纤维组织增生(纤维间隔/桥接纤维/弓形纤维形成);炎症细胞以淋巴/单核为主,其次为嗜酸性粒细胞。4、几类常见药物所致DILI的肝组织主要病理学表现比较差异均无统计学意义(P>0.05)。5、DILI肝组织病理学类型:混合型占27例(48.22%),肝细胞损伤型25例(44.64%),胆汁淤积型4例(7.14%)。混合型主要表现为肝细胞浊肿变性、羽毛样变性、点/灶状坏死、肝细胞/毛细胆管淤胆,小叶间胆管损伤及细胆管增生;肝细胞损伤型以肝小叶炎为主,主要表现为肝细胞水肿及脂肪变性、点/灶状坏死,以中央静脉周围肝细胞坏死多见;胆汁淤积型肝细胞损伤较轻,以肝细胞浊肿变性为主,主要为毛细胆管淤胆,可见小叶间胆管内胆栓形成。6、56例DILI患者肝组织病理学类型与临床分型一致性比较Kappa值为0.22](P<0.05),Kappa值<0.4,两种分型方法一致性较差,但因混合型损伤模式在肝组织病理学分类中更为常见,进一步分析后,发现两种分型方法精确匹配率为50.00%,近似匹配率为44.64%,总计共94.64%的DILI患者肝组织病理学类型与临床分型达到精确或近似匹配。结论:1、本中心引起DILI最常见的药物为中草药,最常见的临床分型为肝细胞型;2、DILI肝组织病理学表现主要为肝小叶肝细胞变性、坏死,以中央静脉周围肝细胞坏死/炎症为多见,部分较严重的病例伴有汇管区炎、和/或伴有纤维组织增生、纤维间隔/桥接纤维形成;3、本研究DILI的肝组织病理学类型以混合型最多见,与临床分型比较,两种分型方法一致性较差,用近似匹配的方法进一步分析后,两种分型方法精确或近似匹配程度高。