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蛋白激酶调控着大部分细胞信号转导通路，在细胞生长、分化、代谢及凋亡等生理过程中起着至关重要的作用。蛋白激酶的异常将会导致肿瘤、糖尿病、炎症等疾病的发生。因此，靶向抑制蛋白激酶的活性已成为肿瘤等多种疾病治疗的重要手段。RSK2属于丝氨酸/苏氨酸激酶家族，在乳腺癌、前列腺癌、非小细胞肺癌等多种肿瘤中过量表达;EGFR属于蛋白酪氨酸激酶家族，其门卫氨基酸残基T790M突变导致了约60％的非小细胞肺癌(NSCLC)临床治疗耐药性问题。本文以RSK2为靶点，设计合成了一系列小分子抑制剂，并进行了构效关系研究及结合模式分析;以EGFR为靶点，设计合成了一系列不可逆小分子抑制剂，并针对高活性的先导化合物开展了改善理化性质、优化选择性等成药性研究; 1.RSK2抑制剂先导化合物的发现:以计算机虚拟筛选得到的苗头化合物2-（（苯基氨基）甲基）-1，3-异吲哚二酮为基础，经结构修饰得到一系列结构新颖的1，3-异吲哚二酮类RSK2抑制剂。此类衍生物显示了较强的RSK2激酶抑制活性，其中活性最高的化合物7对RSK2激酶抑制的IC50值达到了0.47μM。通过分子对接分析研究了构效关系及其与激酶的结合模式，为后续RSK2激酶抑制剂优化提供了研究基础。 2.新型靶向EGFR-T790M抑制剂的发现:以前期研究发现的苗头化合物N2，N4-双(3-甲氧基苯基)-2，4-二氨基嘧啶为基础，经过骨架跃迁设计及化学结构优化，得到了一系列7（8H)-蝶啶酮类不可逆EGFR抑制剂。该类化合物展现了强效的抗肿瘤活性，其中高活性化合物54对野生型及L858R/T790M突变体EGFR激酶抑制的IC50值分别达到3.82 nM和1.07 nM，抑制HCC827(EGFR-delE746_A750)、H1975(EGFR-L858R/T790M)两类NSCLC细胞增殖的IC50值分别为8.60 nM、59.0 nM，在H1975细胞裸鼠移植肿瘤模型中也呈现了显著的抑瘤活性，预示着非常有前景的抗肿瘤应用价值。 3.EGFR选择性抑制剂先导化合物的成药性研究:针对前述工作发现的高活性化合物的成药性质不够理想的问题，通过化学结构修饰，大幅改善了化合物的溶解度等理化性质，并考虑激酶中氨基酸残基影响，提高了对耐药性突变体的选择性，得到一系列同时具有较好药理性质和理化性质的新型EGFR抑制剂。其中化合物77抑制EGFR-L858R/T790M激酶的IC50值为3.9 nM，抑制H1975(EGFR-L858R/T790M)、A431(EGFR-WT)细胞增殖的IC50值分别为0.013μM、3.01μM，显示了非常高的耐药性突变体选择性，同时在水中的溶解度(PBS，pH6.8)达到了1367μg/mL。本研究为进一步开展临床前研究并获得具有自主知识产权的第三代EGFR抑制剂候选药物奠定了基础。