新型神经保护剂N-stearoyltyrosine的临床前药代动力学研究

• 作 者: 乐可佳
• 机 构: 上海交通大学
• 出 处: 上海交通大学
• 发表日期: 2013年期
• 关键词: N-硬脂酰酪氨酸 缺血性脑损伤 临床前研究 药代动力学

缺血性脑损伤是严重危害人类健康的中枢神经疾病，具有发病率、死亡率和致残率高的特点，且至今仍缺少有效的治疗手段。N-花生四烯酰乙醇胺（AEA）是第一种被发现的大麻素受体的内源性配基，具有干预多种神经病变发展进程的作用。N-硬脂酰酪氨酸（N-stearoyltyrosine，NsTyr）是从一系列AEA类似物中经过药理活性筛选得到的新型神经保护化合物。体内外实验证明NsTyr能够对抗缺氧缺糖、慢性低灌注、急性全脑缺血再灌注等造成的缺血性神经损伤，具有良好的应用前景。目前，NsTyr正处于临床前研究阶段。　　本文首次建立了生物样品中NsTyr含量的HPLC-ED检测方法，并对其进行了方法学验证。该方法被应用于测定给药后不同时刻的SD大鼠血液、组织、排泄物样品中的NsTyr含量。本文利用体外代谢模型对NsTyr的肝微粒体代谢稳定性以及细胞色素P450酶系抑制情况进行研究，了解其代谢转化规律。此外，采用KM小鼠对NsTyr的急性毒性进行研究，通过行为学观察、体重及脏器系数分析以考察其安全性。　　研究结果显示，本文所建立的生物样品中NsTyr含量HPLC-ED分析方法前处理简便、专属性强、灵敏度高，且运行维护成本低。方法学验证其各项方法学指标（专属性、精密度、回收率、基质效应、稳定性等）均符合临床前药代动力学生物样品中NsTyr定量分析的要求。SD大鼠单次口服NsTyr-2K后吸收速度快，血中药物浓度维持时间相对较短，需要结合靶点药物浓度变化情况优化给药频率。NsTyr在大鼠体内能够广泛分布于各个组织器官，与心脏、肺脏和脂肪的亲和力相对较强，并且能够透过血脑屏障作用于脑组织。NsTyr在人和大鼠肝微粒体中的稳定性有较大差异，半衰期分别为123.2 min和2.1 min，酪氨酸为可能的代谢产物之一。NsTyr对细胞色素P450酶系中的CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4酶系均没有明显抑制作用（IC50>12.5 mol/L）。口服NsTyr的原型排泄率极低，超过99％的NsTyr在大鼠体内发生生物转化，并以代谢产物的形式排出体外。NsTyr具有很高的安全性，LD50>2000 mg/kg，高剂量口服NsTyr对脑、心和肾的脏器系数有一定影响，需要关注这三个组织的长期安全性。　　综上所述，本文从吸收、分布、代谢、排泄和急性毒性等方面对NsTyr的临床前药代动力学开展了系统性研究，为NsTyr的进一步研究开发提供的依据。