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目的研究氯化钴对小鼠与年龄相关的神经退行性损害作用,阐明脯氨酰顺反异构酶（Pin1）在氯化钴致与年龄相关的神经退行性损害作用及可能的调控机制。方法40只C57BL/6雄性野生型和Pin1基因敲除型的2月龄小鼠和40只C57BL/6雄性野生型和Pin1基因敲除型的12月龄小鼠分别随机分为Saline组和氯化钴染毒组（腹腔注射4.0、8.0、16.0mg/Kg）,每天1次,连续30天。（1）PCR鉴定小鼠基因型;（2）利用Morris水迷宫实验（隐蔽平台和空间探索实验）先检测氯化钴染毒是否改变小鼠的空间学习记忆功能,再测定Pin1基因敲除小鼠空间学习记忆功能的改变;（3）利用电感耦合等离子体质谱仪（ICP-MS）测定氯化钴染毒后钴等重金属离子在血液、大脑皮层、海马组织中的含量;（4）利用HE染色、银染、尼式染色、观察小鼠海马、大脑皮层组织的病理改变;（5）利用qRT-PCR、Western-blot检测缺氧诱导因子HIF-1α,细胞凋亡Caspase-9基因的mRNA及蛋白表达在小鼠海马、大脑皮层组织中变化;（6）原位缺口末端标记（TUNEL）染色检测Pin1基因敲除小鼠海马、大脑皮层组织中细胞凋亡;（7）qRT-PCR、Western-blot检测与神经退行性疾病相关的Pin1基因的mRNA及蛋白表达水平在海马、大脑皮层组织中的变化。（8）qRT-PCR、Western-blot检测糖原合成酶激酶3β（GSK-3β）基因的mRNA及蛋白表达水平在小鼠海马、大脑皮层组织中变化;（9）qRT-PCR、Western-blot检测与神经纤维缠结形成相关的Tau及pT231-tau、cis pT231-tau、trans pT231-tau的mRNA及蛋白表达水平在小鼠海马、大脑皮层组织中的变化;（10）qRT-PCR、Western-blot检测与老年斑形成相关的β淀粉样前体APP、β淀粉样多肽Aβ1-42基因的mRNA及蛋白表达水平在海马、大脑皮层组织中的变化;结果（1）相比于Saline组,氯化钴染毒可导致2月龄和12月龄小鼠学习记忆能力与运动能力下降。与同龄野生型小鼠相比,Pin1基因敲除可进一步导致小鼠空间学习记忆能力、运动能力下降;（2）氯化钴染毒后钴离子可以进入2月龄小鼠的海马、大脑皮层及血液中,并随着氯化钴染毒剂量的增加,小鼠海马、大脑皮层及血液中钴离子含量增加。同时可引起血液及大脑皮层的部分金属离子絮乱;（3）氯化钴染毒可致小鼠海马、大脑皮层组织中的细胞出现核固缩,红色神经元增加,尼式体减少以及神经纤维缠结增多;与同龄野生型小鼠相比,Pin1基因敲除可进一步导致小鼠海马、大脑皮层组织的类神经退行性病理变化;（4）氯化钴染毒可致小鼠海马、大脑皮层组织发生缺氧诱导应激损害以及细胞凋亡。与同龄野生型小鼠相比,Pin1基因敲除小鼠发生神经细胞缺氧性、凋亡损害更显著;（5）氯化钴染毒致小鼠海马、大脑皮层组织中与神经退行性疾病相关的Pin1基因的mRNA及蛋白表达水平降低。（6）氯化钴染毒致小鼠海马、大脑皮层组织中与神经退行性疾病相关的GSK3β基因的mRNA及蛋白表达水平升高。与同龄野生型2月龄小鼠相比,Pin1基因敲除2月龄小鼠海马、大脑皮层组织中GSK3β基因的mRNA以及蛋白表达水平均升高;（7）氯化钴染毒致小鼠海马、大脑皮层组织中与神经纤维缠结形成相关Tau、pT231-tau的蛋白表达水平升高。与同龄野生型小鼠相比,Pin1基因敲除小鼠海马、大脑皮层组织中pT231-tau、Tau蛋白表达均增加,cis pT231-tau无明显变化,trans pT231-tau蛋白表示水平下降;（8）氯化钴染毒致小鼠海马、大脑皮层组织中与老年斑形成相关的APP、Aβ1-42基因的mRNA以及蛋白表达水平升高。与同龄野生型小鼠相比,Pin1基因敲除小鼠海马、大脑皮层组织中APP、Aβ1-42基因的mRNA以及蛋白表达水平均升高。结论（1）氯化钴染毒可以引起2月龄和12月龄小鼠大脑神经细胞退行性损害,Pin1蛋白表达下调;（2）Pin1基因的低表达一方面可以通过促进Tau和APP蛋白顺反构象的转变直接产生致病性的cis P-Tau和不溶性多肽Aβ,另一方面可以促进GSK3β的表达促进tau蛋白过度磷酸化和不溶性多肽Aβ的产生共同促进氯化钴致神经细胞退行性损害的发生。