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研究目的:Phakellistatin13是从我国南海海域的棕色扁海绵中提取的一种新的抗癌化合物。经结构鉴定为cyclo(-Leu-Tpr-Pro-Phe-Gly-Pro-Thr-),其体外抗癌活性实验证明该化合物对人肝癌细胞株BEL-7404具有很强的抑制作用(IC50小于1×10-8mol/L)。但由于天然含量极低,从自然界中获取远不能满足研究的需求,因此,本文对人工合成方法进行了探究以期满足进一步对药效学研究的需求。
研究方法:本文以市售氯甲基树脂为基本载体,以邻硝基苄基作为基本结构设计出了一系列光敏型连接臂,并通过该连接臂将苏氨酸侧链羟基与树脂相连。我们以25％哌啶-DMF和TFA作为去保护试剂,TBTU以及DIC-HOBt作为缩合试剂,最终在光敏固相载体上完成了Phakellistatin13的环合,并通过365nm紫外光照射将多肽切除。将所得的环肽Phakellistatin13与HepG2细胞株作用,使用CCK-8法对其抗肿瘤活性进行评价。
研究结果:传统的光敏型树脂在光解过程中底物易发生氧化,并存在内滤光效应及光解时间长等缺点。相对于传统的光敏型树脂,6-硝基香草醇树脂明显能改善这些弊端,同时成本降低、制备时间大幅缩短。我们通过连接臂键合苏氨酸侧链,Phakellistatin13在固相载体上顺利完成了环合,6-硝基香草醇连接臂在365nm紫外线照射下顺利发生光裂解反应释放出了产物。通过对裂解液的薄层色谱监测发现所得产物纯度较高,无明显杂质。使用CCK-8法对HepG2细胞株进行抗肿瘤活性评价,表现出了抑制作用
研究结论:本文所设计6-硝基香草醇树脂具有明显的光活性,所使用的策略可用于环肽合成,所得产品纯度较高,光解期间未发生明显副反应。该方法为环肽合成提供了新的方法参考。Phakellistatin13对HepG2细胞株表现出了抑制作用。