论文部分内容阅读
背景:非洛地平(felodipine,FEL)是一个双氢吡啶类钙离子拮抗剂,该药物具有选择性舒张外周小动脉的高度活性,能够很大程度的降低外周的阻力和全身的血压,但是对心脏的传导和收缩几乎没有影响[1]。非洛地平主要用于治疗各类高血压。FEL在水中的溶解度极低(0.6 ng/L)[2],从而会影响片剂中药物的溶出,进而影响药物的生物利用度。固体分散体(solid dispersion,SD)的定义为,药物以分子、胶体、无定形或微晶等状态均匀分散在某一种或几种固体载体中所形成的分散体系[3]。要增加水难溶性药物的溶解度以及溶出速度,可以将其制备成固体分散体,使药物高度分散在载体之中,从而达到使药物吸收增加,生物利用度提高的目的。本研究以常用的水溶性载体材料聚乙烯吡咯烷酮(PVP K29/32),聚乙二醇(PEG6000),泊洛沙姆188(F68)为载体,采用溶剂法制备FEL-SD,通过单因素以及正交实验,选择出固体分散体制备的最佳处方及工艺,选用羟丙甲纤维素(HPMC)为缓释骨架材料,进一步将FEL-SD制备成缓释片,以提高药物的生物利用度。目的:制备非洛地平固体分散体,提高非洛地平的溶解性,研究适宜的处方及工艺,制备出与市售品有着相似的体外释放行为和体内药动学行为的非洛地平缓释片。方法:(1)处方前研究。测定fel在不同介质中的溶解度,建立fel含量和释放度的测定方法[6]。(2)采用溶剂法制备非洛地平固体分散体,以药物溶出度为指标,考察载体的种类、用量及制备工艺,用正交设计优化固体分散体制备的处方工艺。(3)采用粉末直接压片法制备非洛地平缓释片,在单因素基础上,以药物释放度为指标,正交优化设计非洛地平缓释片的处方和工艺。(4)建立非洛地平的有关物质测定hplc法,并对缓释片进行质量研究和初步稳定性研究。(5)建立血浆中非洛地平测定的lc-ms法,并将优化处方的自制品与市售品(波依定)进行beagle犬体内药动学试验,以及进行生物等效性研究。结果:(1)测定出药物在各种介质中的溶解度,建立了稳定可靠的含量hplc测定法和释放度uv测定方法。(2)采用溶剂法制备固体分散体(sd),相较于物理混合物和原料药,各sd中fel的溶出度显著增大。结果表明以pvp为载体,且药物与pvp质量比为1:6时,对溶出提高最大。dsc法和x射线衍射法对sd分析表明,药物以无定形存在于载体中。(3)通过粉末直接压片,制备fel缓释片,并以fel的释放度为考察指标,对hpmc的种类及用量、乳糖用量、压力和不同药物-载体比例的固体分散体进行选择,并进行正交试验优化处方。制备放大批样品,检测自制缓释片与波依定在各种溶出介质中的释放行为,结果表明两者的释放行为相似。(4)建立了有关物质hplc测定法,验证方法的精密度、回收率和稳定性,结果均符合要求;测得三批中试样品中非洛地平含量、释放度和有关物质均符合规定;影响因素试验结果表明,FEL对光照和高温不稳定,应当常温避光保存;加速试验结果表明,本品在高温条件下,释放度符合要求,而有关物质的含量有所增加,但均在规定范围内。(5)建立了血浆中非洛地平的LC-MS分析法,该方法的专属性、精密度及准确度良好。自制品与波依定,在Beagle犬体内主要药动学参数Tmax、Cmax、AUC、t1/2等无显著性差异,自制品的相对生物利用度为112.8%。由此我们可认为自制缓释片与波依定的体内药动学行为相似。结论:通过溶剂法制备非洛地平固体分散体,能提高其溶解度。利用固体分散体为中间体,HPMC为缓释骨架材料,制备得到体外释放度及体内药动学行为与市售波依定相似的缓释制剂。