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研究背景及目的:神经内分泌肿瘤是一组起源于肽能神经元和神经内分泌细胞的异质性肿瘤,可发生于多个系统,其中以胃肠胰神经内分泌肿瘤最常见。近年来其发病率升高,治疗效果不理想,相关蛋白的表达与其预后及治疗效果的相关性尚不完全清楚。因此,本研究通过检测多种抗体在胃肠胰神经内分泌肿瘤中的表达情况,对其蛋白表达与预后及其临床病理特征相关性进行分析研究,了解胃肠胰神经内分泌肿瘤的分子生物学改变,为更加规范和有效的临床诊治提供理论基础。方法:收集中国医学科学院肿瘤医院2010年1月至2015年12月胃肠胰神经内分泌肿瘤病例。选取肿瘤组织制作组织芯片,进行常规HE染色和CK7、TTF-1、CK20、CDX2、p53、Rb、SSTR-2、MLH1、MSH2、MSH6、PMS2、BRAFV600E、MGMT、AFP、PD-1、PD-L1、ki-67免疫组化染色,分析其蛋白表达情况与胃肠胰神经内分泌肿瘤的分级、部位等临床病理特征之间的关系,以及不同分级的胃肠胰神经内分泌肿瘤与患者相关临床特征之间的关系。结果:1、有完整临床资料胃肠胰神经内分泌肿瘤病例91例,按照病理分级进行分组(NETG1、G2、G3、NEC),NETG1 5例(5.49%),NETG2 16 例(17.58%),NET G3 4 例(4.39%),NEC 66 例(72.53%)。2、临床病理特点:肿瘤患者的年龄、性别与不同病理分级组(NET G1、G2、G3、NEC)间的差异具有统计学意义,肿瘤分级与性别、年龄存在相关性(p<0.01);临床病理特征如肿瘤原发部位、有无脉管瘤栓及神经侵犯、有无淋巴结转移及远处转移与不同病理分级组(NET G1、G2、G3、NEC)间的差异具有统计学意义,肿瘤分级与临床病理特征存在相关性(p<0.05)。3、17项免疫组化结果显示:肿瘤分级(NETG1、G2、G3、NEC)与CDX2、P53、Rb、SSTR-2、Ki-67的表达存在相关性(p<0.05),与其他抗体的表达无明显相关性(p>0.05)。肿瘤的原发部位(食管胃交界、胃、结直肠、肝及胆囊、胰腺、其它部位)与P53、Rb、SSTR-2、MGMT、Ki-67的表达存在相关性(p<0.05),与其他抗体的表达无明显相关性(p>0.05)。BRAFV600E、AFP在所有胃肠胰神经内分泌肿瘤中均呈阴性。PD-1、PD-L1在胃肠胰神经内分泌肿瘤中的阳性表达率低,PD-1仅有5例呈阳性表达(5.4%),PD-L1有8例呈阳性表达(8.7%)。MLH1、MSH2、MSH6、PMS2在胃肠胰神经内分泌肿瘤中缺失率低,其中MLH1有3例呈阴性(3.2%),MSH2有2例呈阴性(2.1%),MSH6有3例呈阴性(3.2%),PMS2有4例呈阴性(4.3%)。4、P53在所有NETG1中不表达,在G2、G3中呈弱-中等阳性表达,P53的强阳性表达只出现于NEC中(p=0.013);CDX2在NEC中的阳性表达率明显高于其他分级组,差异具有显著性(p=0.007);Rb在NETG1、G2、G3中均呈阴性,在NEC中的阳性表达率明显高于其他分级组,差异具有显著性(p<0.001);SSTR-2在NETG1、G2中的强阳性表达率明显高于NEC,差异具有显著性(p<0.001)。5、P53在原发于食管胃交界、胃、肝及胆囊的肿瘤病例中的表达率明显高于其他原发部位的肿瘤,差异具有显著性(p=0.002)。Rb在原发于食管胃交界、胃和结直肠的肿瘤病例中的表达率明显高于其他原发部位的肿瘤,差异具有显著性(p=0.001)。SSTR-2在原发于肝及胆囊、胰腺的肿瘤病例中的表达率明显高于其他原发部位的肿瘤,差异具有显著性(p<0.001)。MGMT在原发于食管胃交界、胃、肝及胆囊的肿瘤病例中的表达率明显高于其他原发部位的肿瘤,差异具有显著性(p=0.005)。结论:1、患者年龄越大,其患肿瘤的分级可能越高;随着肿瘤分级增高,出现脉管瘤栓、神经侵犯、淋巴结转移及远处转移的风险均随之增加,预后也相应较差。2、P53、CDX2、Rb、ki-67在NEC中的阳性率较高,可作为NEC标记物。TTF1和CDX2在判断原发灶不明的肿瘤来源时,有参考价值。3、SSTR-2在NETG1、G2中的强阳性表达率高于神经内分泌癌。4、PD-1和PD-L1在神经内分泌肿瘤中表达较低,PD-1/PD-L1免疫治疗在神经内分泌肿瘤治疗中作用有限。5、BRAFV600E表达阴性,说明在神经内分泌肿瘤发生发展中未起到重要作用。