【摘 要】
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狂犬病是由狂犬病毒（Rabies virus,RABV）引起的一种伴有严重神经损伤症状的人兽共患传染病。从古至今狂犬病严重影响着世界各地的人类和动物健康,尽管一些发达国家已经宣布彻底消除了RABV,但狂犬病仍然对发展中国家构成巨大威胁。疫苗接种是预防狂犬病最经济、有效的方式。RABV一旦入脑引起几乎100%的死亡率,目前没有有效的方法和药物治疗发病后的患者。造成这种后果的原因在于对RABV致病机制
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狂犬病是由狂犬病毒（Rabies virus,RABV）引起的一种伴有严重神经损伤症状的人兽共患传染病。从古至今狂犬病严重影响着世界各地的人类和动物健康,尽管一些发达国家已经宣布彻底消除了RABV,但狂犬病仍然对发展中国家构成巨大威胁。疫苗接种是预防狂犬病最经济、有效的方式。RABV一旦入脑引起几乎100%的死亡率,目前没有有效的方法和药物治疗发病后的患者。造成这种后果的原因在于对RABV致病机制的尚不了解,阐明RABV的致病机制能为临床治疗狂犬病提供理论支撑。G蛋白偶联受体（G-protein-coupled receptors,GPCRs）是机体内一个庞大的膜受体家族,包含经典的7个跨膜区。GPCRs广泛参与包括代谢、神经传递、免疫调节、细胞增殖、分化及凋亡等生理过程,大约有82个GPCRs已经成为了治疗疾病的药物靶标。越来越多的研究表明GPCRs在病毒感染中也发挥重要作用。GPR17是GPCRs家族中的一个重要成员,在中枢神经系统（Central Nervous System,CNS）中丰富表达,广泛存在于各类中枢神经细胞中。GPR17参与各种脑损伤疾病的病理过程,是脑修复治疗中的重要靶标。RABV作为一种经典的嗜神经病毒,感染机体后能导致脑部炎症及神经损伤。但GPR17是否参与RABV的感染尚不清楚。因此本研究对GPR17在RABV感染过程中的功能进行了探索,并对其调控机制进行深入研究。1:RABV通过下调GPR17而促进自身的增殖在RABV感染的小鼠和各种神经细胞（包括神经元细胞、星形胶质细胞和小胶质细胞）中检测GPR17的表达,发现RABV能够显著下调GPR17。N2a细胞中过表达或激活GPR17均可显著抑制RABV的复制;相反,GPR17的失活或沉默能促进RABV的增殖。利用RABV反向遗传操作系统成功拯救大量表达GPR17的r RABV-GPR17,发现r RABV-GPR17的复制能力显著低于亲本毒株。此外,通过颅内、肌肉、鼻腔等攻毒方式感染小鼠,发现在鼻腔感染中r RABV-GPR17比亲本毒株表现显著减弱的致病性,在鼠脑各个区域的病毒载量均显著减少。2:GPR17介导神经元内源性凋亡进一步探索GPR17抑制RABV增殖的分子机制,发现过表达并激活GPR17能显著降低细胞活性并促进细胞凋亡。在体内研究中,通过Caspase-3免疫组化和TUNEL实验发现与亲本毒株相比,r RABV-GPR17能介导更显著的细胞凋亡。免疫印迹实验发现GPR17促进Caspase-3和Caspase-9信号的激活,提示GPR17可能调控细胞内源性凋亡。在过表达并激活GPR17的细胞中检测到胞内ATP含量减少、钙离子增多、ROS增多以及线粒体细胞色素C泄漏,进一步证明GPR17介导细胞内源性凋亡。3:GPR17通过NF-κB-BAK通路诱导神经元细胞凋亡接下来对内源性凋亡相关基因进行检测,发现GPR17能显著上调促凋亡基因B淋巴细胞瘤相关K蛋白（BCL2 associated K protein,BAK）的表达。沉默BAK显著减弱了GPR17介导的促凋亡效应,从而增强了RABV的增殖。接下来进一步探索GPR17调控BAK的分子机制,发现过表达及激活GPR17能降低c AMP及p-PKA水平,从而导致NF-κB信号通路的激活。在BAK的启动子上预测到转录因子p65的两个结合位点,并通过荧光素酶报告实验证实了p65与BAK启动子的结合。此外,抑制NF-κB通路显著阻碍了GPR17诱导的BAK上调。上述结果共同表明GPR17通过c AMP-PKA-NF-κB通路上调BAK的表达,从而介导细胞凋亡,最终抑制病毒复制。本研究首次揭示了GPR17在RABV感染中的作用,发现GPR17通过BAK介导的细胞凋亡而抑制RABV复制,而RABV能通过下调GPR17的表达来促进自身在宿主细胞中的增殖。本研究为深入研究RABV的致病机制提供了新思路,也为临床治疗狂犬病提供新的分子靶标。
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