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心血管疾病是威胁人类健康的一大杀手。随着人们生活水平的提高，心脏疾病的发病率越来越高。本文围绕心力衰竭和心律失常的致病因素、病理特征，从实验数据分析和计算机多尺度模型的双重角度对心肌细胞钙信号活动进行研究，并分析和解释心肌细胞在生理和病理条件下钙活动差异的原因。本研究对心力衰竭和心律失常发生机制的深入探索具有重要意义。 心肌细胞的收缩功能受到胞内周期性的钙信号调控，这一过程包括动作电位的发生，细胞膜上L-型钙通道（L-type calcium channel，LCC）的开放，肌质网上ryanodine受体(ryanodine receptor，RyR)的开放，肌质网中钙离子的释放和回收以及细胞膜上钠钙交换体介导的钙离子外流。 由于无法使用单通道技术测量肌质网上RyR产生的钙电流，因此对于单个RyR及一簇RyR钙释放机制的研究一直受到技术上的限制。在本文我们首先通过对钙火花实验数据的分析，结合钙火花尺度的基于空间结构的钙离子扩散的动力学方程推导出估算钙电流的简单公式。并使用已有的数学建模平台V-Cell对该公式的估算能力进行模型验证。结果表明，当电流值在1～8pA范围内时，该公式具有良好的线性度。随后我们将这一方法应用于对实验结果的分析，并通过多元线性回归的统计方法首先确定了公式中的系数。根据此电流估算方法对实验数据进行考察后发现，钙火花的开放存在量子特征，包括幅值的量子化集中，波动的量子阶梯。这一结果为我们所提出的RyR量子化钙释放的观点提供了新的依据。 根据以上结果，我们构建了一个具有量子钙释放特征的耦联结构区钙致钙释放模型。在这一模型中，我们综合了实验中关于RyR亚电导及RyR间耦联关系的证据，并结合了肌质网内集钙蛋白(Calsequestrin，CSQ)对RyR敏感性调节及其在钙释放过程中作为主要释放源的实验证据。此模型不仅可以解释钙漏流比例、耦联门控、钙火花终止及类夸克的钙释放等实验事实，还对钙火花的幅值变化、RyR的亚电导以及量子钙释放特征做出了解释，进一步为RyR的量子释放现象提供了有力的模型支持。 在心肌细胞中，肌质网上RyR的首次开放由通过细胞膜上LCC流入耦联结构区的钙离子所触发。在耦联结构区中，RyR与LCC保持着相对稳定的对应关系，RyR集中排列成100-300个左右的规整簇，在其正上方则排布着一定数量的LCC。通过对心衰细胞与正常细胞中耦联区超微结构的分析和比较，我们发现心衰细胞中耦联结构区明显缩小。为了探索这一现象的生理意义，我们建立了一个基于蒙特卡洛方法的钙致钙释放模型。在这一模型中我们考虑了耦联结构区中钙离子的释放和扩散过程，以及钙离子对RyR的激活作用。通过模拟我们发现当耦联结构区的面积减小后，RyR响应时间的分布向右移动并且变得更宽，表明RyR对LCC响应的同步性变差。结合全细胞的钙离子动力学模拟后发现，在耦联结构区减小后即使一个细胞中开放的RyR数量相同，但由于钙释放的同步性变差，胞内的钙瞬变幅值仍然会降低，这将会导致心肌细胞的收缩力下降，进而引起心力衰竭。 现有的生理学模型平台通常是针对某个特定的问题而设计，缺乏通用性。而一些比较常用的通用建模平台又具有一定的封闭性，很难根据研究者的特殊需要进行针对性的改进;而且由于硬件平台的限制，很难进行大规模的计算;并且可视化效果较差。我们从实际的模型需求出发，设计出一套通用的心肌细胞多尺度建模平台。通过模块化的组件，研究者可以根据需求，在三维空间中布局离子通道、膜结构、反应物和离子，或者一个钙释放单元和一个心肌细胞。该平台还采用了CPU和GPU结合的技术，可以实现大量模块的GPU并行加速，极大的降低了计算对于硬件平台的需求，完全可以使用普通的台式机进行原本只能在小型机或大型主机上进行的模型计算。同时由于加入了三维可视化的功能，模型运行中的各组件状态可以实时的显示在屏幕上，更加直观的了解模拟过程中各个组件的运行状态，并且更易于发现和解决模型设计中的问题，提高了模型开发的效率。 在心力衰竭和心率失常等病理情况下，动作电位发生异常，心肌细胞的收缩力下降，同时胞内的钙活动异常，包括自发钙活动的增加、钙波和螺旋波的产生。然而这些异常的钙活动与动作电位及心肌功能之间的关系是如何建立起来的，仍然缺少有力的量化分析。本文基于前面所建立的多尺度可视化的心肌细胞建模平台，构建心肌细胞的钙释放模型，并且分析多种因素在结构细化的心肌细胞模型中如何发挥作用，以及相互之间的关系如何影响心脏的整体功能。模拟结果表明，RyR钙离子敏感性的增强会提高RyR钙释放的同步性，但自发钙释放活动增强所引起的持续钠钙交换电流及肌质网钙泵回收钙会消耗能量，降低能量的利用效率，增加了线粒体的负担以及心脏对能量的需求。此外我们还发现钙波的产生会引起钙瞬变幅值的降低以及动作电位平台期的延长，从而增加心律失常发生的可能性。在钙波和动作电位的共同作用下，螺旋波更容易产生。这一结果为阐明螺旋波的形成机制提供新的证据。 经过对实验数据的分析，结合多尺度的建模分析，我们对钙信号的多尺度动力学过程及其异常状况下的致病机制有了深层的认识，为进一步深入的研究心脏生理学及病理学提供理论指导。