【摘 要】
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蛋白、多肽等生物活性物质作为新型药物具有效率高但半衰期短等特点,为药物载体研究提出了更高的要求。例如,脑卒中治疗要求药物短时间内在患处(血栓)达到治疗浓度,但是由于
【出 处】
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中国科学院研究生院 中国科学院大学
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蛋白、多肽等生物活性物质作为新型药物具有效率高但半衰期短等特点,为药物载体研究提出了更高的要求。例如,脑卒中治疗要求药物短时间内在患处(血栓)达到治疗浓度,但是由于尿激酶、rt-PA等特效治疗药物存在清除率高的同时具有全身性出血的风险,使医疗工作者在确定剂量时始终处于矛盾中。除了被广泛关注的超声定位释放制剂外,由于缺血组织缺乏能量供应,无氧酵解增加,血栓局部的pH值低于正常组织,这为人们设计pH敏感的纳米载体提供了依据。本论文主要利用苯甲酰亚胺动态化学结构制备了两种高分子基尿激酶纳米凝胶制剂,这两种体系分别对超声和pH值具有响应性,并对不同分子量的底物具有选择性作用的能力。
1超声敏感纳米凝胶的制备及性能:以PEG为基础设计交联单元,通过化学改性在其两端引入苯甲醛基团,将其与乙酰化壳聚糖用超声喷雾的方法制备载尿激酶中空纳米凝胶,对其载药、释放、生物相容性、体内循环进行研究,发现其在动物体内的半衰期显著延长,且尿激酶的释放速度对超声刺激具有响应性。
2pH敏感纳米凝胶的制备及性能:通过苯甲醛封端PEG上的醛基与尿激酶上的赖氨酸氨基残基形成苯业胺键连接体,合成尿激酶纳米凝胶。这种交联尿激酶纳米凝胶既能有效减缓水解酶对其的水解速度,又能通过改变交联高分子(PEG)的分子量来控制尿激酶的生物活性,且这种交联结构在弱酸性pH值条件下水解释放出完整尿激酶。
上述两种体系在改良缺血性脑卒中的溶栓药物方面具有应用前景,有望使缺血性脑卒中的溶栓治疗更加安全有效;利用苯甲醛与蛋白质中赖氨酸残基反应的方法有一定的普适性,可为今后制备蛋白质复合物提供可选途径。
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