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口服缓释控释片因其治疗学和经济学上的优势,已成为口服给药领域研究开发的主要方向之一。几何骨架缓释片较单层骨架缓释片相比,具有释药速率调节更灵活,更精准的优势,已成为研究的热点。β受体阻断剂广泛用于心力衰竭、心律失常、高血压等多种心血管疾病治疗,其中盐酸普萘洛尔(PPL)应用广泛。为实现24小时零级动力学药物释放,本文拟以盐酸普萘洛尔(PPL)为模型药物,进行几何骨架缓释片的成型与释药机制研究。首先,以骨架的吸水、膨胀和溶蚀动力学为考察指标,进行辅料对空白骨架缓释片吸水膨胀和溶蚀性能的探究。结果显示,以亲水凝胶为骨架材料,骨架片的吸水、膨胀和溶蚀特性与载体的黏度和用量呈现出相关关系为:HPCGXF.MXF<HPMCK4M≈HPCHXF<HPMCK15M,K100M<卡波姆<PEOWSR301,WSR303,40%<60%<80%<99%,说明随着亲水凝胶载体黏度和用量的增大,骨架的吸水和膨胀率也增大,溶蚀减少。填充剂的种类也影响骨架片的吸水膨胀性。其中不溶性填充剂压制的药片,释放介质中0.5h即可观察到填充剂脱落而沉于溶出杯底部。骨架的膨胀度随填充剂溶解度的增大而增大,呈现出CaHP04 · 2H2O≈MCC<一水乳糖<甘露醇趋势,使用不溶性填充剂时骨架片溶蚀率较低。其次,以亲水凝胶几何骨架缓释片的成型性和体外释放度为主要考察指标,进行了几何骨架结构、骨架中亲水凝胶高分子的种类与用量、释药调节剂的种类等研究。结果显示,HPMCK4M为亲水凝胶阻滞剂,三层骨架结构为1.5:1:1.5和1.2:1:1.8时释药速率相同,但后者外观更协调。含药层和阻滞层亲水凝胶材料用量增大,成型性降低,释药速率减慢。含药层加入释药调节剂对压片几乎无影响,可降低释药速率,但释药不完全。最后,从粉体学、孔隙率、释放度、片剂的吸水膨胀和溶蚀速率、凝胶的强度等方面,探究了蜡质材料的用量、种类和填充剂的种类对亲水凝胶-蜡质联用几何骨架缓释片的成型性与释药机制的影响,再以几何骨架片的成型性和体外释放度为主要考察指标,进行了亲水凝胶-蜡质-填充剂三元系统的研究。结果显示,蜡质材料的加入使物料可压性下降,片剂孔隙率增大,硬度减小。含药层蜡质材料用量由0%提高至10%-30%时,0-12h释药速率略有降低,随着阻滞层蜡质材料用量由0%提高至30%,释药速率逐渐降低。阻滞层蜡质材料的加入可阻碍骨架的吸水膨胀和溶蚀,释药过程凝胶层厚度减小而强度增大,可见此时凝胶强度的增大是骨架阻碍释药的主要原因。与Kolliwax HCO相比,以Compritol 888为蜡质材料,物料可压和成型性较优,片剂孔隙率较小。含药层加入10%Compritol 888时,释放度略小于加入HCO。而阻滞层加入HCO时,骨架的吸水和膨胀率较高,释药过程凝胶层厚度和强度均较大,故释放度略低于蜡质材料为Compritol 888的片剂。与甘露醇相比,以乳糖为填充剂与阻滞剂联用,物料可压性较优,但片剂孔隙率较大且硬度较小。填充剂种类对片剂释药曲线没有影响。阻滞层填充剂种类对骨架的吸水和膨胀率没有影响,填充剂为甘露醇时,虽释药过程凝胶层强度较小,但厚度较大,使药物扩散路径延长,故释放曲线与填充剂为乳糖时一致。可见扩散速度是影响PPL几何骨架缓释片释药的主要原因,其释药机制以扩散机制为主。综合片剂的可压性和释药,选择最佳蜡质-填充剂组合。最终确定上中下层用量120+100+180mg,含药层和阻滞层HPMCK4M用量40%+60%,蜡质材料用量10%+25%,蜡质-填充剂组合 888Mann+888Mann 或 HCOLac+888Mann,并采用11mm圆形冲模制备PPL几何骨架缓释片,其释药呈24h零级动力学。稳定性研究显示,片剂吸湿率随HPMC用量增大而增高,加入蜡质材料可降低片剂的吸湿。阻滞层含蜡质材料的高温和加速样品的释药曲线略有下降,说明在温度影响下,阻滞层的蜡质材料可能逐步渗入含药层中,包裹部分药物,造成药物释放不完全。