【摘 要】
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美法仑(Melphalan)是一种氮芥类抗肿瘤药,临床上能治疗乳腺癌、卵巢癌、慢性淋巴细胞和粒细胞白血病、恶性淋巴瘤及多发性骨髓瘤等。本论文对美法仑盐酸盐的合成工艺和质量进
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美法仑(Melphalan)是一种氮芥类抗肿瘤药,临床上能治疗乳腺癌、卵巢癌、慢性淋巴细胞和粒细胞白血病、恶性淋巴瘤及多发性骨髓瘤等。本论文对美法仑盐酸盐的合成工艺和质量进行研究,主要包括以下研究内容:以p-硝基苯丙氨酸为起始原料,在甲苯-三乙胺体系下,以邻苯二甲酸酐对氨基进行保护;接着对羧基保护,再经过Pd-C催化加氢还原硝基、环氧乙烷烷基化、三氯氧磷氯化、盐酸脱保护等反应,得到目标产物美法仑盐酸盐。通过对美法仑合成工艺的优化,建立适合放大生产的工艺参数。3批验证批的生产结果表明,美法仑放大生产时,工艺可控,生产得到的产品对映体含量和单个物质杂质都小于0.10%。美法仑盐酸盐生产的总收率为16%。依据美法仑盐酸盐的合成工艺,结合现行法规要求,建立美法仑盐酸盐的质量标准,其中包括产品的鉴别、有关物质、手性对映体含量、溶剂残留、三聚氰胺含量等各项指标。建立美法仑盐酸盐HPLC方法用以测定其有关物质和含量。采用手性色谱柱(S,S)-Whelk-01测定美法仑盐酸盐中对映体含量。根据美法仑盐酸盐生产工艺中使用的溶剂种类,结合各溶剂的允许限度,建立顶空气相色谱法测定美法仑盐酸盐中的溶剂残留。同时根据USFDA关于原料药中三聚氰胺的风险控制指南,建立美法仑盐酸盐中三聚氰胺的检测方法。分别对HPLC有关物质检测方法,手性HPLC对映体检测方法,HS-GC溶剂残留检测方法和三聚氰胺残留检测方法进行方法验证。考察了方法的专属性,线性、灵敏度、精密度、准确定和耐用性等各项指标。结果表明,这些方法具有专属性强,重复性好,灵敏度高,线性范围宽,耐用性好的特点,能准确用于上述定量检测。美法仑盐酸盐强降解试验表明:美法仑盐酸盐在强氧化剂、中性或碱性环境下容易水解。稳定性实验结果表明:在双层PE袋外加铝箔袋的包装条件下,美法仑盐酸盐在25℃/60%RH的长期条件和40℃/75%RH的加速条件下的稳定性结果表明,产品各项指标和初始点没有明显变化,产品的有效期至少为3年。
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