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氧化还原感应蛋白HSCARG应答细胞内氧化还原状态的变化，发生亚细胞定位改变，从原来主要定位于细胞质中的核膜周围向细胞核转移，而且晶体结构显示，NADPH/NADP+浓度的变化可以引起HSCARG的构象发生显著变化。我们实验室之前的工作发现，HSCARG在细胞质中可以与NO合成途径的限速酶精氨琥珀酰合成酶(AS)相互作用，并且通过抑制AS的活性下调细胞内NO的水平。此外，NADPH/NADP+水平降低时可以促进HSCARG对NO合成的抑制作用。那么，除了AS以外，HSCARG还能够与哪些蛋白相互作用?它们相互作用的分子机制是什么?HSCARG感应细胞内氧化还原状态的变化，在细胞质和细胞核中穿梭，它在细胞质和细胞核中分别发挥什么作用?此外，由于NO生成与NF-kB的活性有着密切关系，HSCARG是否参与调节NF-kB的信号通路?它是否也参与到其它的信号通路?对这些问题的研究将有助于我们深入了解HSCARG的功能。
本研究通过酵母双杂交的方法找到了HSCARG的相互作用蛋白COMMD1。通过免疫共沉淀和凝胶过滤色谱的方法验证了二者的相互作用。对相互作用区域的研究结果表明，HSCARG的N端片段，即包括Rossmann fold的部分与COMMD1的COMM domain介导了二者之间的相互作用。此外，免疫荧光分析发现HSCARG和COMMD1共定位于细胞质的核膜周围。
进一步分析还发现，HSCARG通过促进COMMD1的K48多聚泛素化以及随后的蛋白酶体依赖的降解而下调COMMD1的蛋白水平。由于COMMD1可以抑制NF-kB的活性，我们利用荧光报告基因检测的方法研究了HSCARG对NF-kB活性的影响。实验结果表明，HSCARG可以抑制基础水平和细胞因子TNFα和IL-1诱导的NF-kB活性，它是通过介导NF-KB的亚单位RelA的多聚泛素化以及随后的蛋白酶体降解来实现这一抑制作用的，而且HSCARG对RelA的多聚泛素化作用不依赖于COMMD1。此外，我们还发现HSCARG的C端，而非与COMMD1相互作用的N端，参与了其对NF-KB活性的抑制作用。HSCARG既可以负调控NF-kB的抑制蛋白COMMD1，又可以负调控NF-kB本身，表明HSCARG很可能在维持NF-kB的平衡方面发挥着重要作用。
HSCARG本身可以感受细胞内氧化还原状态的变化而发生核移位，我们通过Western blot的方法检测了过表达HSCARG分别在细胞质和细胞核中对COMMD1以及RelA的调控作用，发现HSCARG主要在细胞质中下调COMMD1的蛋白水平，而对RelA蛋白水平的下调则发生在细胞核中。在静息细胞中，HSCARG主要分布在细胞质中的核膜周围，与COMMD1共定位，并通过泛素。蛋白酶体通路下调COMMD1的蛋白水平，少量的HSCARG分布在细胞核中下调RelA的蛋白水平；当DHEA或者SNAP处理细胞引起细胞内氧化还原状态发生改变时，HSCARG重新分布，从细胞质进入细胞核去负调控RelA，同时，由于细胞质中的HSCARG减少，COMMD1的蛋白水平随之增加并发挥其对NF-kB的抑制作用，因此NF-kB的活性受到有效终止。
本文的工作主要研究了HSCARG对NF-kB活性的调节作用。氧化还原感受蛋白HSCARG应答细胞内氧化还原状态的变化，通过促进RelA或是COMMD1的泛素化以及蛋白酶体降解来实现其对NF-kB活性的调节。这些发现有助于我们进一步了解终止NF-kB活性的分子机理。