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第一部分地高辛对动脉粥样硬化形成的影响目的：体外实验证实地高辛可以显著抑制炎症反应,同时影响脂质代谢。然而,地高辛对动脉粥样硬化是否有影响,一直以来缺少相关的研究报道。本研究的目的是通过ApoE-/-动脉粥样硬化小鼠来研究地高辛对动脉粥样硬化斑块形成的影响。方法：随机分组,每组8只ApoE-/-小鼠,分为对照组、低剂量地高辛组、高剂量地高辛组,给予高脂饲料Western-type diet (WD,含有0.15%胆固醇和21%脂肪)。每天监测小鼠体重,根据小鼠的体重给予相应剂量的地高辛干预。其中对照组腹腔注射相应体积的PBS；第二组为低剂量组,腹腔注射注射(i.p.)地高辛接近20μg(1mg/kg perday);第三组为高剂量组,腹腔注射(i.p.)地高辛接近40μg (2 mg/kg per day),高脂喂养12周。在12周结束时,同一天将所有小鼠戊巴比妥钠(50 mg/kg)腹腔注射麻醉、眶静脉采血后,快速颈椎脱臼法执行安乐死,分离脾脏用于流式实验,主动脉、肝脏、血样本保存在-80℃的冰箱中进一步分析。通过地高辛干预12周后,通过主动脉大体油红O染色以及主动脉瓣油红O染色斑块定量分析,评价地高辛对动脉粥样硬化斑块形成的影响。检测血浆中总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、甘油三脂、高密度脂蛋白胆固醇的水平以及炎症因子的表达,为相关机制研究提供理论依据。结果：地高辛剂量依赖性的降低了动脉粥样化斑块和血浆中脂质水平(总胆固醇减少41%,甘油三酯降低了54%,低密度胆固醇降低了20%,对照组与高剂量地高辛组相比)。另外,地高辛显著降低了白介素(IL)-17A的水平以及1L-17A相关的炎症反应,同时增加调节性T细胞(Tregs)的比例。结论：我们的实验数据证实,地高辛作为维甲酸相关核孤儿受体γ的阻断剂,通过降低血脂和IL-17A相关的炎症反应,显著抑制了动脉粥样硬化斑块的形成。第二部分地高辛对动脉粥样硬化斑块稳定性的影响目的：动脉粥样硬化斑块的的稳定性在冠心病事件的发生中起着重要作用,其稳定性易受免疫反应和炎症反应的影响,前期研究证实地高辛影响着白介素(IL)-17A的水平以及IL-17A相关炎症反应,因此本研究的目的,评价地高辛对动脉粥样斑块的稳定性的影响。方法：随机分组每组8只ApoE-/-小鼠，分为对照组、低剂量地高辛组、高剂量地高辛组,给予Western-type diet (WD,含有0.15%胆固醇和21%脂肪),三组分别进行不同的干预,其中对照组腹腔注射相应体积的PBS,低剂量组每天腹腔注射1 mg/kg地高辛,高剂量组每天腹腔注射2mg/kg地高辛,12周后通过免疫组化对斑块内巨噬细胞、平滑肌细胞、胶原以及CD4+T细胞的变化检测,对动脉粥样硬化斑块稳定性做出评估。采用RT-PCR检测主动脉中IL-17A相关因子TNF-α,IL-1β, MCP-1, IFN-γ,MMP-2和MMP-9的mRNA水平变化。结果：地高辛剂量依赖性的加强了动脉粥样硬化斑块的稳定性,显著降低CD68+阳性的巨噬细胞,斑块纤维帽中α-SMA+阳性的平滑肌细胞和Collagen+显著增加与对照组相比,同时在地高辛治疗组斑块中CD4+T细胞显著降低。采用RT-PCR检测IL-17A相关因子mRNA的表达,发现在主动脉中地高辛治疗组剂量依赖性的降低了TNF-α,IL-1β,MCP-1,IFN-γ,MMP-2和MMP-9的mRNA水平。结论：与对照组相比,地高辛治疗组通过抑制斑块中IL-17A相关的炎症反应以及增加了斑块纤维帽中胶原、平滑肌细胞,增强动脉粥样硬化斑块的稳定性。