【摘 要】
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人类T淋巴细胞白血病I型病毒(The human T-cell leukemia virus type 1,HTLV-1)是成人T细胞白血病(adult T-cell leukemia,ATL)的致病病毒。而ATL是一类淋巴系统恶性增殖性疾
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人类T淋巴细胞白血病I型病毒(The human T-cell leukemia virus type 1,HTLV-1)是成人T细胞白血病(adult T-cell leukemia,ATL)的致病病毒。而ATL是一类淋巴系统恶性增殖性疾病,死亡率极高,极大威胁人类健康。遗憾的是,目前临床上缺乏针对ATL的有效治疗手段,归根结底是由于人们对HTLV-1致病机制的认识不足。N6-腺苷酸甲基化(N6-methyladenosine,m6A)是RNA转录后修饰的主要方式。研究表明,m6A修饰参与调节多种病毒的复制及病毒重要基因的表达。然而目前尚未有m6A修饰与HTLV-1的相关报道。本课题将从分子-细胞-动物三个水平,多角度探究m6A修饰在HTLV-1致ATL发生中的作用与机制。本研究首先发现HTLV-1感染细胞中m6A修饰水平呈现显著升高趋势,同时甲基化酶METTL14表达量显著升高。我们进一步构建稳定干扰METTL14的ATL细胞株,实验结果显示,抑制METTL14表达会导致m6A修饰水平降低。以上结果表明,METTL14表达可能是ATL细胞中m6A修饰水平异常的主要因素。其次,我们围绕METTL14的表达是否受病毒的影响开展了研究。我们发现病毒可通过自身编码蛋白HBZ促进METTL14表达,而TGF-β刺激因子可进一步促进HBZ的调控作用。紧接着,我们探究了METTL14在ATL细胞中的作用,发现稳定干扰METTL14表达能明显抑制细胞增殖以及ATL细胞的皮下成瘤效果,METTL14过表达则相反。最后,我们对METTL14影响ATL细胞增殖的分子机制进行了探究。我们检测了METTL14下游与细胞增殖相关的基因,发现抑制METTL14表达能明显上调CDKN1A/p21(cyclin-dependent kinase inhibitor 1A)表达。进一步研究发现,METTL14主要通过m6A修饰负调控p21的表达,而稳定干扰p21表达能显著促进ATL细胞的增殖。综上所述,本研究首次证实了HTLV-1病毒感染细胞中m6A修饰水平升高的现象以及诱发的原因,并验证体内外高甲基化水平的功能,同时也探讨了相关的分子机制:METTL14是导致m6A修饰水平升高的主因且METTL14可以通过介导m6A修饰负调控p21表达,进而影响ATL细胞的增殖,而METTL14的表达又受到病毒蛋白HBZ调控。本研究有助于提高我们对m6A修饰在HTLV-1中的作用与功能的理解,同时也有望从RNA的表观遗传修饰水平为HTLV-1感染类疾病的防治提供新的科学依据。
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