【摘 要】
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该论文主要选择两种与人类疾病密切相关的靶蛋白一人亲环素A(hCyPA)和人过氧化物酶体增殖剂激活受体γ2(hPPARγ2)为研究对象,利用化学遗传学的理念,综合运用多种生物、物理
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该论文主要选择两种与人类疾病密切相关的靶蛋白一人亲环素A(hCyPA)和人过氧化物酶体增殖剂激活受体γ2(hPPARγ2)为研究对象,利用化学遗传学的理念,综合运用多种生物、物理和化学的方法,研究这些靶蛋白与配体分子的相互作用,目的是阐述靶蛋白的生理功能和配体分子的作用机制.在此基础上建立起基于蛋白靶点的筛选平台,并应用于活性小分子配体,特别是传统中药活性成分的研究.论文共分为人亲环素A和核受体hPPARγ2 LBD两个部分:第一部分中,以hCyPA为研究对象,围绕着hCyPA在HIV-1病毒感染中的作用机制,分别开展了hCyPA与合成CA多肽和hCyPA与肝素的相互作用研究.第二部分,利用现代分子生物学和基因工程技术,设计并克隆了孤儿核受体hPPARγ2配体结合域(LBD)的结构基因,hprgl1和hprgl2,并分别构建了表达质粒pET28a-hprgl1和pET28a-hprgl2.通过对表达和纯化条件的优化,实现了该蛋白两种LBD片段PRGLl和PRGL2的可溶性的高表达,并在M9培养基完成了PRGL2片段的<15>N同位素标记.利用质谱(MS)、园二色散(CD)、核磁共振(NMR)以及限制性酶解等实验对hPPARγ2 LBD的结构与活性进行了表征.最后,采用观察小分子线宽变化的NMR筛选方法,分别尝试了PRGLl和hCyPA与己知配体化合物相互作用的检测,并对一些小分子化合物进行了初步的筛选尝试,为最终NMR亲和筛选研究奠定了基础.
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