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计算机辅助药物分子设计近年来已成为新药创制的重要手段。基于结构的合理药物分子设计则是多学科交互融合和渗透的体现。本论文通过对维甲类分子的三维定量构效关系的分析以及药物—受体相互作用的研究，揭示了维甲类化合物作用的分子机制，并依此设计合成了一系列受体选择性的激动剂。 维甲类化合物是维生素A及其代谢产物全反式维甲酸(ATRA)，9-顺式雏甲酸(9-cis RA)以及合成类似物的总称。维甲类化合物在肿瘤的化学预防和化学治疗方面具有重要作用。维甲类化合物的作用机制是结合并激活细胞核内维甲类受体，启动染色体上特定基因组的转录，进而调控蛋白质的表达以及多种生物学效应。本论文工作起始时维甲类受体的结构尚未解析，借助附睾维甲酸结合蛋白(ERABP)和ATRA复合物的晶体结构为模板，在SGI工作站上利用对接作用(DOCK)成功地模拟了维甲酸受体(RAR)与合成激动剂的相互作用，得到化合物与结合蛋白的相互作用能与实验测定的受体—配体结合常数之间具有良好的线性关系，并通过实验加以验证。根据这种对接操作得到的分子构象进行比较分子场分析(CoMFA)研究，得到具有较高预测能力的药效团模型。这种DOCK-CoMFA相结合的研究为化合物设计提供了一种新的方法。 本论文通过对RAR激动剂、拮抗剂以及RXR激动剂的3D-QSAR研究，表明化合物的分子长度和两个芳环扭角的改变(即分子形状)对设计受体选择性激动剂具有重要意义，并根据这一结果设计合成了一系列受体选择性的新维甲类化合物。 另外，本工作还对一些已知的维甲类化合物进行前药的化学修饰，并通过酶催化水解研究了它们的某些药代动力学性质。 本论文共设计了六条反应路线，合成了130多个化合物，其中40个为目的物，并对两对手性化合物进行了拆分，得到光活产物。所有目的物均进行了受体结合、诱导分化和细胞毒实验，其中发现化合物13，15，16对RXRα具有强的亲和力，有可能发展成为新一代维甲类的候选药物。