硒核壳诊疗材料的合成及其生物应用

• 作 者: 孔文艳
• 出 处: 上海工程技术大学
• 发表日期: 2020年01期
• 关键词: 纳米硒 光热治疗 光动力治疗 活性氧 化学动力治疗

硒是一种人体所必需的微量元素,补硒可以降低患癌的风险,研究也表明硒可以抑制癌细胞的生长。但是,因为硒的剂量在有益作用和毒害作用之间的相差非常小,所以在临床医学中直接使用硒存在局限,另外,硒对于短期消融实体瘤不是那么有效,因此需要结合其它能够直接消融肿瘤的治疗方式。光热疗法（PTT）是一种非侵入性新型肿瘤治疗方法,通过光热试剂将NIR（近红外光）转化为热量消融肿瘤。将光热治疗与硒结合能够发挥两者的优势,是一种良好的肿瘤治疗策略。另外,硒还显示出与抗癌药物有良好的协同作用,能够减小药物毒副作用,降低机体对化疗药物的耐药性并提高其疗效。所以,基于可缓释纳米硒的Se@Si O₂球,设计了两种新型集光热治疗、化疗功能于一体的硒核壳诊疗材料,主要研究内容如下:（1）为了降低光热治疗时产生的活性氧（ROS）对于肿瘤周边正常细胞的伤害,本文设计了Se@Si O₂@Au-PEG/DOX纳米复合物（NCs）。首先,在Se@Si O₂纳米粒子（NPs）的基础上通过金种子生长法包覆金壳,由于金壳生长环境为弱碱性,Si O₂被刻蚀,生成具有空腔结构的Se@Si O₂@Au NPs。为了使Se@Si O₂@Au NPs有更好的水溶性以及生物相容性,使用SH-PEG在其表面修饰。较大的空腔结构使得Se@Si O₂@Au-PEG NPs对抗癌药物阿霉素（DOX）的负载率高达27.33%,并且可以在肿瘤弱酸性环境以及NIR辐照下控制释放。Se@Si O₂@Au-PEG NPs的体外光热性能测试证明光热转换效率为45.1%,比大多数的光热试剂都要高,同时,DOX和硒均可协同光热治疗更好的发挥杀死肿瘤作用。体外细胞共培养实验证明,在光热治疗中硒具有保护正常细胞的优良性能。另外,Au具有很强的X射线衰减能力,可以作为很好的CT成像剂从而引导治疗。通过体内实验证明了该复合材料的综合作用要比单一疗法更加有效,并且能够彻底清除肿瘤并且防止复发。同时通过CCK-8、H&E染色结果以及小鼠健康的生长状态也证明了该材料具有良好的生物安全性。因此,该诊疗一体化的光热纳米复合材料具有很大应用潜力。（2）为了解决化疗以及光动力治疗（PDT）时肿瘤低氧环境带来的阻碍,并且使DOX和硒在肿瘤中能够可控释放,在Se@Si O₂中引入Mn O₂,设计了Se@Si O₂@Mn O₂-ICG/DOX NCs。首先,在合成多孔Se@Si O₂的表面包覆Mn O₂,由于该材料的多孔结构,因此可以用来负载光热试剂（光敏剂）ICG以及药物DOX。该材料光热转换效率高达54.6%,可以高效的将近红外光转化为热量杀死肿瘤细胞（光热治疗）。另外,在肿瘤微环境H₂O₂的存在下,Se@Si O₂@Mn O₂ NPs可快速产生O₂,改善肿瘤乏氧状态,促进PDT以及化疗。同时,Mn O₂可以在H₂O₂的存在下生成大量的ROS进行化学动力治疗（CDT）,同时分解为水溶性好、可快速排出体内的Mn²⁺作为T₁加权成像剂从而引导治疗。体内外实验证明了Se@Si O₂@Mn O₂-ICG/DOX NCs具有良好的生物安全性,展示出光热/光动力/化学动力/化疗的相互协同作用要比单一治疗效果更为优异。所以,合成的Se@Si O₂@Mn O₂-ICG/DOX NCs在功能上相互促进和互补,解决了单一肿瘤试剂的局限,在肿瘤诊疗方面具有很大的潜力。综上,本论文基于纳米硒设计了两种协同光热治疗的多功能纳米复合材料,在材料表征、性能以及抗癌效果方面均做了较为全面的探索,结果均表明以上两种基于纳米硒的复合材料拥有优异的肿瘤诊疗功能,具有很大的临床应用潜力。