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第一部分:曲古抑菌素A(Trichostatin A,TSA)的不对称合成研究。
Trichostatin A是由Tsuji在1976年从Streptomyces hygroscopicus的代谢物中分离得到的,后发现它是强效的组蛋白去乙酰酶(HDAC)抑制剂。由于毒性大和体内易代谢等缺点,TSA没能进入临床研究,但是TSA一直作为标准的工具药或小分子探针应用于各类HDAC相关的研究中。由于非天然S构型的TSA没有活性,而天然TSA价格昂贵,所以进行TSA的不对称合成研究是非常必要的。已报道的TSA不对称合成方法步骤长,反应过程中有消旋现象,总收率低,所以发展一条新的合成路线,不仅能够解决TSA来源问题,而且可以利用新方法进行TSA的结构改造,以寻找TSA的新衍生物来克服TSA毒性大和易代谢的缺点。
“有机催化”成为近年来非常热门的研究领域,本文作者发现由MacMillan小组报道的L-脯氨酸催化的不同醛之间的交叉Aldol反应正好适合构建TSA的手性中心,再经过一系列反应就可以得到目标分子。
本文作者以对硝基苯甲醛和丙醛为起始原料,在L-脯氨酸的催化下发生Aldol反应,以大于99%的ee值和88%的de值(anti:syn=16:1)高产率得到β-羟基醛1-40a,再经12步反应得到天然产物R-(+)-TSA。后经优化,不保护羟基和醛基,只用九步合成了目标分子。
本文作者发展的合成路线,中间体稳定,所用反应试剂便宜易得,反应产率高。最后一步由于二甲胺基强的供电子效应,DDQ可以选择性只氧化苄位羟基而不氧化羟肟酸结构。而且因为DDQ氧化避免了酸碱性条件,所以目标产物没有消旋化现象发生。在无保护基的九步方法中,本文作者以17.4%的总收率和>99%的ee值合成了目标产物R-(+)-TSA。
第二部分为硫辛酸(Lipoic acid)的不对称合成研究。
R-(+)-a-硫辛酸是在1951年由Reed等分离并鉴定的。它是a-酮酸脱氢酶复合体的重要组份,并具有很强的抗氧化效果,能消除加速老化与致病的自由基物质,被称为“万能抗氧剂”。另外,硫辛酸是一个优良的保肝护肝药物,还可用于辅助治疗2型糖尿病及其它很多种疾病。由于硫辛酸优越而广泛的用途,所以成为许多有机化学家的合成目标。
本文作者希望应用有机催化的方法来构建硫辛酸的手性中心,探索一条硫辛酸合成的新路线,使其不仅具有理论上的意义,而且为硫辛酸的不对称工业化生产提供一条思路。
本文作者以L-脯氨酸催化的Aldol反应来构建R-(+)-a-硫辛酸所需要的手性中心,所得羟醛缩合产物的ee>95%,anti:syn=30:1。再经过Baeyer-Villiger氧化、羟基碘代、催化还原和碱性开内酯环便得到关键中间体6,8-二羟基辛酸甲酯,根据文献方法就可以得到R-(+)-a-硫辛酸。