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天然免疫是机体抵御病原体侵染的第一道防线。巨噬细胞是造血系统中极具可塑性的一类天然免疫细胞，在炎症反应及组织修复等过程中发挥重要功能。根据其干扰素、Toll样受体及白介素等表达与反应情况，可将巨噬细胞划分为两个主要极化亚类或激活状态，即所谓促炎的M1型（杀伤型）和抗炎的M2型（治愈型）。值得注意的是，巨噬细胞极化必须受到精密的动态调控，而巨噬细胞功能的改变或失调可导致许多炎症相关疾病的发生。因此，巨噬细胞在生理和病理条件下的功能重塑引起了人们的极大关注。目前，巨噬细胞功能可塑性的分子机制还比较模糊，特别是其在炎症反应及肿瘤发生发展过程中的激活模式与调控机制还有待完善。本论文主要探究了核膜蛋白SUN1/2在巨噬细胞激活及功能可塑性方面的功能与机制。首先，我们发现巨噬细胞在M1型激活过程中，其细胞核发生一系列重塑现象，涉及大小，微观机械力学特性，以及在细胞中的相对位置等。与之相伴，其细胞骨架与染色体构象也发生了显著变化。其次，我们发现在巨噬细胞M1激活过程中，SUN1/2的蛋白水平受到CK2-β-TrCP轴的降解调控，而SUN1/2蛋白水平的下调可直接导致巨细胞的核膜重塑与机械特性改变，促进M1型分化激活，并抑制M2型活化。进一步深入研究发现，Sun1/2一方面可通过直接与P65相互作用，抑制其核定位，从而调控TLR信号通路相关等一部分基因的表达;另一方面可直接通过细胞核机械特性的改变，影响染色体构象，从而进一步调控更多基因的表达，调节巨噬细胞功能。最后，通过对SUN1/2巨噬细胞特异性敲除的小鼠研究发现，SUN1/2缺失显著提高了巨噬细胞介导的炎症反应。更为重要的是，在黑色素瘤转移以及乳腺癌自发成瘤的小鼠模型中发现，巨噬细胞特异性敲除SUN1/2可促进M1巨噬细胞激活，抑制类M2型肿瘤相关巨噬细胞产生，从显著提高小鼠的抗肿瘤免疫，抑制肿瘤发生发展。综上所述，本研究发现了巨噬细胞中SUN蛋白调控天然免疫的功能与机制，揭示了TLR配体等炎性信号刺激可诱导SUN蛋白水平的降低，调节巨噬细胞的核膜重塑，影响染色体构象及p65入核，从而调控基因表达，促进巨噬细胞的M1型激活，增强炎症反应。这项工作为进一步研究巨噬细胞功能可塑性提供了重要基础和线索。