【摘 要】
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化学疗法在癌症治疗中是不可替代的治疗策略,但肿瘤细胞在治疗一段时间后对化疗药物产生的多药耐药性是临床上导致化疗失败的主要原因,而其产生的机理为P-糖蛋白等药物转运泵的表达增高和活性增强、以及凋亡相关通路的改变。相较于癌症治疗晚期直接增加给药剂量的治疗方案,直接靶向抑制肿瘤细胞中MDR1基因的表达与化学药物治疗相结合的代替治疗方案因其高特异性和持续疗效的优点被认为是对抗癌症的有力策略。有效的P-糖蛋
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化学疗法在癌症治疗中是不可替代的治疗策略,但肿瘤细胞在治疗一段时间后对化疗药物产生的多药耐药性是临床上导致化疗失败的主要原因,而其产生的机理为P-糖蛋白等药物转运泵的表达增高和活性增强、以及凋亡相关通路的改变。相较于癌症治疗晚期直接增加给药剂量的治疗方案,直接靶向抑制肿瘤细胞中MDR1基因的表达与化学药物治疗相结合的代替治疗方案因其高特异性和持续疗效的优点被认为是对抗癌症的有力策略。有效的P-糖蛋白（P-gp）抑制剂和化疗药物联合给药系统是抑制多药耐药（MDR）乳腺癌的关键。本文提出了一种基于多功能羧甲基壳聚糖（CMC）的核-壳纳米系统,用于协同递送多药耐药基因沉默的小干扰RNA（siMDR1）和阿霉素（DOX）,以实现最佳治疗效果。DOX通过二硫键与CMC连接,形成氧化还原性的前体药物（CMC-DOX）为递送系统核心。siMDR1被包封在低聚乙烯亚胺（OEI）中,它被静电吸附在CMC-DOX上,形成p H响应型的可脱落屏蔽壳。表面分别修饰AS1411适配体和GALA多肽功能化透明质酸（AHA/GHA）,用于肿瘤靶向和内/溶酶体逃逸。纳米系统能够以酸/氧化还原触发的方式逐步释放有效载荷。AHA可有效改善纳米系统在细胞内的摄取和肿瘤蓄积情况。GHA促进药物从内/溶酶体逃逸到细胞质。多功能纳米系统展现86.3±2.2%的siMDR1基因沉默效率,并在体外实验和体内实验均显著下调P-gp的表达。载药系统在低DOX浓度（30μg/m L）下确保了对MCF-7/ADR细胞凋亡率为55.7±1.6%,并在体内具有协同抑制肿瘤生长的作用（抑瘤率为70.6±3.7%）。总的来说,基于CMC的多功能生物聚合物可以是癌症化疗的有效siRNA/化疗药物共同递送载体。
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