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铁代谢平衡对正常生理功能的维持很重要，因此生物体演化出一套精密机制调控机体铁水平。以铁调素为核心的铁代谢调控基因从吸收，利用以及再回收等方面控制铁的进出。尽管近十年来铁代谢调控通路中大量的调控基因和机制被发现，但是这些基因之间的调控模式及与其他生理功能如免疫过程的关联都还有待研究。本论文基于HFE（人类遗传学血色病蛋白）敲除小鼠和Hemojuvelin（青少年血色病蛋白，简称HJV）敲除小鼠两个铁代谢异常小鼠模型，对铁调素调控通路中HFE和HJV的调控关系，进行了深入的探讨。同时，以HJV敲除小鼠为模型，对HJV在先天免疫中的作用和机制进行了探索研究。 铁调素调控通路是铁代谢的核心调控通路，HFE，HJV，TFR2，FPN1等多个基因在其中发挥重要作用。因此这些基因的突变会导致各种类型的遗传性血色病。近年来，针对这些基因的分子细胞水平和敲除动物模型水平的研究很丰富，为血色病的诊断与防治提供了很多新颖的思路与靶点。然而，铁代谢调控基因尤其是HFE和HJV这两个主要的调控者之间的相互关系和从属地位却很少有人讨论。明确HFE和HJV是否属于同一通路对于深刻理解血色病尤其是携带HFE/HJV双突变病人的发病机制十分重要。本文第一部分通过比较野生型小鼠、Hfe-/-小鼠、Hjv-/-小鼠以及Hfe-/-Hjv-/-小鼠（即双敲小鼠）的铁代谢表型，发现了双敲小鼠和Hjv-/-小鼠的铁蓄积情况类似;并深入进行体内（急性铁刺激）和体外（转铁蛋白刺激肝原代细胞）的机制研究，发现HJV对血清铁/转铁蛋白介导的铁调素调控通路起主导作用，而HFE的作用相对较小。明确了HFE和HJV在铁调素调控通路中以HJV为主的从属关系。我们同时发现MAPK/Erk通路在四种小鼠模型中均能被正常激活，排除了MAPK/Erk通路和HFE及HJV调控通路的关联。这些工作为铁代谢调控研究提供了大量有参考价值的生理学数据，特别是明确并强调了HJV在血清铁水平调控铁调素的重要作用。 铁代谢调控基因在铁代谢之外的功能研究同样是本实验室的研究方向。铁代谢基因和免疫系统有千丝万缕的联系，免疫前期的急性期反应就有限制病原体铁吸收从而抑制病原体增殖的作用。铁代谢基因在先天免疫、后天免疫中的作用研究近年来有很多报道。本论文第二部分以细菌感染小鼠模型，在本实验室的几种血色病小鼠模型中，筛选出对细菌感染易感的Hjv-/-小鼠。随后对Hjv-/-小鼠的易感表型进行了深入分析，发现Hjv-/-小鼠的巨噬细胞存在显著的免疫缺陷表型。原代细胞和体内研究表明Hjv敲除的巨噬细胞的一氧化氮分泌能力以及杀菌能力均显著弱于野生型，深入研究发现敲除小鼠巨噬细胞自分泌IFN-γ水平显著下调。巨噬细胞条件敲除Hjv小鼠同样表现对细菌易感，进一步证明了Hjv敲除的巨噬细胞功能失常是引起Hjv-/-小鼠对细菌易感的重要原因。在小鼠巨噬细胞系raw264.7中过表达Hjv可以有效提升一氧化氮分泌水平和相关通路的激活程度。由于IFN-γ分泌减少是导致jv敲除的巨噬细胞功能失调的主要原因，我们深入研究了IFN-γ在Hjv-/-巨噬细胞中的调控机制，发现敲除小鼠巨噬细胞中Jak2/Stat4通路显著失活，因此很可能是导致IFN-γ分泌减少的主要原因。我们的工作揭示了HJV在细菌感染早期的重要功能。对血色病患者应对感染性疾病提供了重要的参考依据。