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目的：表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂(Epidermal Growth FactorReceptor-Tyrosine Kinase Inhibitor,EGFR-TKI)吉非替尼和厄洛替尼近年来用于晚期非小细胞肺癌(Non-Small Cell Lung Cancer，NSCLC)的治疗，在部分患者取得了较好的疗效。由于EGFR-TKIs费用昂贵且仅有部分患者能从治疗中获益，亟需寻找可靠的标记物来预测EGFR-TKI的疗效，以筛选治疗敏感人群。现有研究证实EGFR基因突变与EFGR-TKIs治疗疗效显著相关，存在EGFR突变的患者往往预示着EGFR-TKIs治疗有效。但并不是所有突变的患者都能从EGFR-TKIs治疗中获益，也有部分突变阴性的患者接受EGFR-TKIs治疗有较好的疗效。这些现象提示除了EGFR突变之外，可能还存在其他影响EGFR-TKIs疗效的因素。最近的研究结果显示：外周血血管内皮生长因子(VascularEndothelial Growth Factor,VEGF)水平的降低对EGFR单克隆抗体(爱必妥)联合化疗治疗晚期结直肠癌的疗效有预测作用。我们的研究目的是为了探索VEGF对EGFR-TKIs治疗晚期NSCLC的疗效的预测价值。
方法：收集2003年12月-2009年8月中山大学附属肿瘤医院内科吉非替尼或厄洛替尼治疗前、后的晚期NSCLC患者的血标本65例。运用酶联免疫吸附试验(Enzyme-Linked Immunosorbent Assay,ELISA)进行外周血VEGF水平检测。运用实时荧光定量PCR(Real-Time PCR)结合TaqMan-MGB探针的方法和Scorpions扩增阻滞突变系统(Scorpions-ARMS)进行外周血和组织EGFR突变检测。按照RECIST标准对EGFR-TKIs的疗效进行评价。
结果：EGFR基因突变患者EGFR-TKIs治疗的客观有效率较野生型组显著提高(63.6％vs20.9％，P=0.001)，中位无进展生存期也显著延长，分别为14.0个月和3.0个月(P=0.021)。Real-Time PCR结合TaqMan-MGB探针法区分出的突变组患者并未能显示出在疗效(P=0.21)或无进展生存时间(Progression Free Survival，PFS)(P=0.99)方面的优势。而Scorpions-ARMS法分出的突变组患者较野生型组患者疗效显著增加(77.8％vs24.0％，P=0.01)，PFS显著延长(16.3个月vs3.0个月，P=0.04)。平均的外周血VEGF浓度在EGFR-TKIs治疗前(D0)和服药第30天(D30)分别为308.27±437.99 pg/mL和368.21±436.81 pg/mL(P=0.58)。有效和未取得缓解的患者无论是D0(P=0.98)还是D30(P=0.84)的血浆VEGF浓度均无统计学差异。而在服药前、后VEGF浓度是否降低也与疗效无关(P=0.63)。在针对是否存在EGFR基因突变的亚组分析中，仍得出一致的结论。COX多因素生存分析显示，EGFR是否存在突变(P=0.004)和D30的VEGF浓度(P=0.025)是无进展生存时间的独立预后因素。全组患者的中位生存时间为17.3个月。EGFR基因突变患者较无突变患者总生存期显著延长，但没有统计学差异(P=0.309)，多因素分析未能显示有统计学意义的影响生存的预后因素。
结论：Scorpions-ARMS法比实时荧光定量PCR结合TaqMan-MGB探针法在检测EGFR基因突变方面特异性更佳。EGFR-TKIs治疗30天的外周血VEGF浓度和EGFR基因突变是无进展生存期的独立预后因素，对预测和进一步提高EGFR-TKI的疗效有重要意义，有必要进一步扩大样本量来进行验证。