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联合化疗已成为国内外肿瘤临床化疗的标准方案，其给药剂量遵循“越多越好”的原则。但是这一原则忽略了药物间相互作用对药效的影响。盐酸伊立替康和氟尿嘧啶联合化疗是治疗转移性结直肠癌的标准化疗方案，氟脲苷是5-氟尿嘧啶的脱氧核糖核苷衍生物，与5-氟尿嘧啶有同等甚至更优的疗效，并且毒性小。实验证明，盐酸伊立替康与氟脲苷在摩尔比为1:5到5:1范围内为非拮抗比例，疗效最佳。传统的给药方法难以维持两种药物在体内的比例，而复方脂质体可以同时包载两种药物，调节药物在体内的药动学行为以达到药物在体内维持比例稳定的目的。 本研究以盐酸伊立替康和氟脲苷作为模型药物制备及优化复方脂质体，并对其进行大鼠体内药动学、小鼠肿瘤药动学和药效学实验，最终得到使药物能够在体内较长时间保持固定比例的复方脂质体。 首先建立盐酸伊立替康和氟脲苷的有关物质和含量测定方法；通过单因素考察，以脂质体外观、粒径、包封率为指标初步筛选出处方及制备工艺；通过大鼠药动学研究进一步优化处方；建立体内药物含量测定方法，评价复方脂质体在大鼠体内药动学和小鼠肿瘤药动学行为；进行S180裸鼠实验和PDX裸鼠实验，评价复方脂质体药效。 经过实验最终确定了制剂处方：DSPE-mPEG2000:(DSPC:DSPG：Chol=7:2:1)=1：30（摩尔比），并且确定了制剂工艺：采用薄膜分散法制膜，水浴温度为75℃，洗膜液为250 mmol/L的硫酸铵溶液，空白脂质体用200 nm和100 nm微孔滤膜各过膜5次整粒，然后超滤除去外水相中的硫酸铵至电导率约为20?s/cm，在50℃温水中水浴15 min同时包载盐酸伊立替康和氟脲苷，药脂比为1:10（以盐酸伊立替康计算），最后超滤除去游离药物即得，制得的复方脂质体为淡蓝色半透明混悬液，粒径在120 nm~140 nm范围内，盐酸伊立替康包封率约为90％，氟脲苷包封率约为5%；建立了HPLC-MS法测定大鼠血药浓度，计算药动学参数：按照盐酸伊立替康计算，复方脂质体的MRT为复方溶液的10倍，药时曲线下面积为复方溶液的500多倍；并且能在8 h内维持血液中药物比例在1:5~5:1范围内；建立了HPLC-MS法测定小鼠肿瘤内药物含量，结果显示在给药后2h肿瘤中药物达到最大浓度，复方脂质体与复方溶液相比能够明显增加药物在肿瘤部位的浓度，并且在8h内维持肿瘤部位药物比例在1:5~5:1范围内，这证实了盐酸伊立替康/氟脲苷复方脂质体具有长循环作用，并且能够在体内一定时间内维持药物比例的稳定。S180荷瘤小鼠药效试验中复方脂质体的抑瘤率为93.06%，单方脂质体为79.24%，复方溶液为49.29%，PDX裸鼠模型药效实验结果显示复方脂质体的抑瘤率为91.00%，复方溶液为67.07%，复方脂质体在药效上显著优于复方溶液和单方脂质体。