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乳腺癌肿瘤微环境中的转化生长因子β（TGFβ）会特异性地促进肿瘤细胞转移到肺部，但是这一病理学过程是如何被详细调控的仍不明确。Bcl-3在乳腺癌肿瘤组织中高表达，但其与肿瘤转移的关系仍知之甚少。在本研究中，我们首次发现临床上高表达Bcl-3的乳腺癌患者的无远处转移生存(metastasisfree survival)显著低于低表达患者。在细胞水平上，我们发现Bcl-3在有肺转移倾向的而不是有骨转移倾向的三阴性（雌激素受体，黄体酮受体，Her/neu受体三阴性）乳腺癌细胞系中高表达。MMTV-PyMT小鼠是一类可形成肺转移灶的乳腺癌自发肿瘤小鼠。我们发现该模型中乳腺癌肺转移灶中Bcl-3的表达量远高于原发灶，同时，Bcl-3倾向于在肿瘤的浸润前沿高表达。在MDA-MB-231细胞系中通过诱导型慢病毒shRNA系统将Bcl-3敲低后，我们发现细胞的形态发生变化，细胞骨架蛋白的组装被破坏，迁移能力与浸润能力降低。LM2(4175TGL)是来源于MDA-MB-231细胞系、具有高肺脏转移倾向的乳腺癌细胞系。将LM2通过尾静脉注射入雌裸鼠体内后，我们发现敲低Bcl-3的LM2的细胞形成的肺转移灶的能力显著降低。 此外，我们获得Bcl-3敲除的MMTV-PyMT小鼠，我们发现该小鼠较野生型MMTV-PyMT小鼠早期乳腺癌发生没有显著差异;但在发病后期，形成肺转移灶的能力显著降低。细胞实验证明，敲低Bcl-3后，TGFβ下游调控肿瘤肺转移相关基因显著下调。我们进一步发现，在TGFβ信号刺激下，缺失了Bcl-3后，Smad3蛋白水平迅速发生下调，而Smad2和Smad4蛋白则不受影响。蛋白相互作用实验证明Bcl-3可以与Smad3结合，从而竞争性抑制TGFβ刺激后入核的Smad3与其E3连接酶RBX1结合，抑制泛素化介导的Sma3降解，进而维持TGFβ刺激后Smad3蛋白的稳定。我们的工作首次证实了Bcl-3可以作为乳腺癌预后不良的标志物，在乳腺癌肺转移的过程中，高表达的Bcl-3通过增加Smad3蛋白的稳定性来保证TGFβ信号的功能的正常行使。我们的研究不仅阐明了Bcl-3分子调控TGFβ信号介导乳腺癌细胞肺转移的机制，而且揭示Bcl-3分子可以作为乳腺癌临床预后的指标与防治的新靶点。