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抑郁症是严重影响人类身心健康的主要精神性疾病。姜黄作为一传统中药在治疗心神不安、郁闷不舒、抑郁、失眠多梦等方剂中起到一定的作用。现代研究结果表明姜黄及其有效成分姜黄素具有广泛的药理作用,包括调节神经系统和改善免疫系统等功能。体内药物浓度与其药理效应的相互关系对指导临床用药有重要指导意义。本文采用药理学、分析化学、生物化学和药代动力学等技术和方法研究姜黄醇提取物对应激动物行为、神经内分泌系统、免疫系统及单胺能神经系统的影响,并探索其主要有效成分姜黄素抑制单胺氧化酶(MAO)酶活性的动力学和药效动力学特征。
在行为研究方面,发现口服姜黄提取物可显著缩短小鼠悬尾和强迫游泳不动时间,逆转慢性温和刺激(CMS)导致大鼠相对糖水摄入量的下降,表明姜黄提取物可改善应激动物抑郁行为。
在神经内分泌系统研究方面,本文研究姜黄提取物对强迫游泳小鼠及CMS大鼠血清促肾上腺皮质激素释放素(CRF)、促肾上腺皮质激素(ACTH)、皮质醇(CORT)、总三碘甲腺原氨酸(tT3)及总甲状腺素(tT4)等水平的调节作用。证实强迫游泳可增加小鼠血清CRF和CORT水平。发现连续21天口服姜黄提取物可显著降低强迫游泳小鼠血清CRF和CORT水平,并将血清CRF水平恢复至正常。另外,发现CMS大鼠血清及延髓CRF与血清CORT等水平的增加、及血清tT3及tT4水平的减少。连续7周口服姜黄提取物具有一定的逆转作用,表明姜黄有可能通过调节神经内分泌系统功能而达到抗抑郁目的。
在免疫系统研究方面,本文在CMS大鼠模型上评价姜黄提取物对抑郁状态下大鼠免疫系统的影响。CMS可显著升高大鼠血清白介素-6和肿瘤坏死因子-α水平,并抑制脾脏自然杀伤(NK)细胞活力,连续7周口服姜黄提取物能逆转CMS所引起上述指标的异常变化,表明姜黄可调节抑郁状态下动物细胞因子分泌,并恢复NK细胞活力。
在单胺能神经系统研究方面,本文研究姜黄提取物对强迫游泳小鼠及CMS大鼠脑区单胺氧化酶活性和单胺类神经递质浓度的影响,同时研究了姜黄素对强迫游泳小鼠脑区单胺氧化酶mRNA表达的影响。强迫游泳及CMS均可引起动物MAO活力的增加,并改变单胺类神经递质水平。口服姜黄提取物可显著抑制MAO-A和-B活力,并缓解强迫游泳及CMS引起脑区单胺类神经递质水平的异常变化。口服姜黄素可显著抑制强迫游泳小鼠脑区MAO-A和-B活力,但对皮层及海马MAO mRNA表达未见显著影响。表明姜黄及姜黄素可能通过抑制动物MAO活力,逆转中枢单胺类神经递质异常产生抗抑郁效果。
在体外MAO酶抑制动力学研究方面,本文选择鼠脑线粒体作为MAO酶源研究姜黄素对MAO-A和MAO-B抑制作用及其酶抑制动力学特征,发现姜黄素对MAO-A及MAO-B抑制作用的半数有效剂量(IC50)分别18.67和27.29μM,并分别呈现出竞争型抑制和混合型抑制特征。
在MAO酶抑制的药效动力学研究方面,本文首次采用药动学-药效学模型分析方法研究口服姜黄素对强迫游泳小鼠攀爬、游泳和不动等行为的影响及对脑区MAO抑制的药效动力学特征,发现姜黄素在纳克级血药浓度下能显著抑制中枢MAO活力并具有改善动物抑郁行为的作用,姜黄素抑制MAO活力的作用时间、最大作用效果(Emax)及IC50等参数与改善小鼠强迫游泳行为相对应的参数相比有一定差异,在一定程度上表明抑制MAO活力仅是姜黄素抗抑郁作用途径之一,姜黄素也可能同时通过其它途径发挥抗抑郁效果。