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单磷酸腺苷激活的蛋白激酶(AMPK)是由α、β、γ三个亚基组成的异源三聚体蛋白复合体，在生物体内行使重要的生物学功能。AMPK可感知体内的能量变化，如单磷酸腺苷(AMP)和二磷酸腺苷(ADP)与三磷酸腺苷(ATP)的比例变化。当ATP比例下降时，AMPK被激活，活化的AMPK进而磷酸化一系列下游底物，从而上调ATP生成通路并抑制其消耗通路。因此，AMPK被认为是细胞的能量感受器，调节细胞的生长、繁殖、合成与代谢，对维护细胞能量稳态具有十分重要的作用。除此之外，AMPK也参与调节细胞内许多其他重要的生命活动，如细胞周期、细胞极性、细胞自噬及细胞寿命。因此，AMPK被广泛认为是治疗一些代谢疾病如糖尿病、肥胖、心血管疾病以及治疗癌症的潜在药物靶标。 AMPK的活化机制十分复杂。包括上游蛋白激酶对AMPKα亚基活化环上的第172位保守的苏氨酸(α-Thr172)的磷酸化、通过自抑制原件对酶活性的自调节、腺苷酸AMP、ADP和ATP与γ亚基CBS1、CBS3和CBS4的竞争性结合引发的变构效应和活化环的磷酸化状态的保护、以及AMPK激动剂，尤其是ADaM位点激动剂对酶活性的调节和活化环保护等。 本文介绍了两种新型的991衍生的ADaM位点激动剂，R734与R739，它们在包括β2特异型骨骼肌细胞在内的多种细胞中显示出对AMPK的有效激活。体外实验表明它们对β2型AMPK直接激酶活性仅有微弱的影响，然而却强烈保护了活化环的磷酸化状态。由此表明AMPK的这两种活性调节机制可以从药理学上被分开。为了了解AMPK完全激活和部分激活的机制，我们解析了完全激活构象的与R734/R739和AMP结合的磷酸化的AMPKα1β1γ1的晶体结构，以及部分激活构象的与R734和AMP结合的非磷酸化的AMPKα1β1γ1的晶体结构，以及无多余腺苷酸结合状态下的与R734结合的磷酸化的AMPKα1β1γ1晶体结构。除此之外，本文也介绍了我们在抑制型AMPK的结构研究中取得的一些进展和成果。总而言之，这些工作可以为AMPK的新药研发提供结构信息和思路上的启发。