【摘 要】
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研究背景N-酰基乙醇胺水解酸酰胺酶（NAAA）催化内源性抗炎脂质介质棕榈酰基乙醇酰胺（PEA）的水解失活。多项研究显示,抑制NAAA蛋白活性可通过提高内源性PEA水平,激活脂质过氧化物酶增殖物激活受体-α（PPAR-α）发挥抗炎作用。本课题组在前期研究中已经在多种细胞模型上证明了新型恶唑烷酮酰亚胺类NAAA抑制剂F215、F96的抗炎作用,但是,NAAA抑制剂针对临床炎性疾病如骨关节炎（OA）和干
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研究背景N-酰基乙醇胺水解酸酰胺酶（NAAA）催化内源性抗炎脂质介质棕榈酰基乙醇酰胺（PEA）的水解失活。多项研究显示,抑制NAAA蛋白活性可通过提高内源性PEA水平,激活脂质过氧化物酶增殖物激活受体-α（PPAR-α）发挥抗炎作用。本课题组在前期研究中已经在多种细胞模型上证明了新型恶唑烷酮酰亚胺类NAAA抑制剂F215、F96的抗炎作用,但是,NAAA抑制剂针对临床炎性疾病如骨关节炎（OA）和干眼（DED）的治疗作用尚未明确。研究目的研究F215对OA的治疗效果及药理机制;对脂溶性化合物F96进行制剂改造并研究其对DED的作用。研究方法以碘乙酸钠（MIA）诱导大鼠OA模型,通过关节腔和腹腔注射两种途径给予F215治疗。采用HPLC-MS/MS技术检测PEA等脂类介质的表达;通过WB、PCR、H＆E、IHC等方法,检测OA大鼠软骨退化、滑膜炎症及软骨代谢酶的表达;通过针刺足底法评价大鼠的痛觉敏感性;通过给予PPAR-α通路的阻断剂MK886讨论F215的作用机制。选择高分子材料m-PEG-PPG-PCL（mPPP）作为两亲性嵌段共聚物包裹F96制备纳米胶束。分别用粒径仪、透射电镜、HPLC、单光子扫描等方法对胶束的粒径、粒形、包封率及角膜穿透性进行评价。皮下注射东莨菪碱联合环境控制法建立小鼠干眼模型,通过酚红棉线法、PAS染色、TUNEL、活体共聚焦等技术评价F96-mPPP胶束对DED的保护作用。实验结果关节腔注射F215通过PPAR-α通路抑制OA大鼠的软骨退化和软骨内IL-1β、TNF-α、ADMTS-4、MMP-13表达,抑制滑膜水肿及巨噬细胞浸润;腹腔注射F215通过PPAR-α通路抑制脊髓背角小胶质细胞活化以及促炎因子IL-1β表达,从而减轻滑膜炎症、抑制关节软骨退化,并产生镇痛效果。F96-mPPP纳米胶束呈球形,粒径为125±41 nm,包封率为94%,能够显著增加药物的生物利用度。药理学研究显示,载药胶束能增加泪液分泌量,保护结膜杯状细胞和角膜屏障,抑制角膜上皮凋亡,有效治疗干眼症。研究结论OA进程伴随着NAAA蛋白上调,NAAA抑制剂F215通过蓄积PEA,激活PPAR-α通路有效缓解OA症状。F96-mPPP纳米胶束能够提高药物的水溶性及生物利用度,有效治疗DED。
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