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姜黄是中国的传统中药,其主要活性成分姜黄色素具有抗肿瘤、抗炎、抗氧化、治疗心血管疾病、降血脂、抗老年痴呆等多种生物活性。由于姜黄素存在水溶性差、在体内代谢过快、生物利用度不高等不足,极大地限制了姜黄素的应用。为了解决姜黄素不足及提高其生物活性,设计合成结构相似的单羰基姜黄素类似物是一条较有效的途径。由于姜黄素及四氢姜黄素对酪氨酸酶具有良好的抑制作用,在皮肤美白及酪氨酸酶相关疾病药物方面有一定的应用。本文以姜黄素为母体结构,设计并合成了系列对称结构和不对称结构的姜黄素类似物,并对合成的化合物进行了结构表征。运用“抑制剂+酪氨酸酶+L-LOPA”的酶活力测试体系,对所合成的系列姜黄素类似物进行了酪氨酸酶的抑制活性测试,获得了活性良好的具有姜黄素类似物结构特征的酪氨酸酶新型抑制剂先导化合物。构效关系分析发现,姜黄素类似物结构中的对位酚羟基是抑制酪氨酸酶活性的关键基团。通过抑制动力学研究,发现姜黄素类似物酪氨酸酶抑制剂主要是混合型抑制类型。采用计算机辅助分子对接,发现姜黄素类似物结构特征及其酚羟基可有效结合到酪氨酸酶的活性口袋。与此同时,本文基于本课题组前期测试得到的姜黄素类似物抗肿瘤活性数据,利用计算机辅助进行了三维定量构效关系分析,并依此设计合成了系列新型姜黄素类似物,重点针对前期筛选的含硫姜黄素类似物F10为母体,对姜黄素结构中的三个特征区进行了不同程度的改造,合成了系列新的含硫姜黄素类似物,并测试了其抗肿瘤活性。实验结果表明,计算机辅助得到的预测值与实验值呈现较好的相关性,苯环上取代基的类型对其抗肿瘤活性有很大影响,随着二苯烯酮体积结构的增大,多个甲氧基作为苯环取代基时,其抑制活性有很大的提高;同时,姜黄素类似物结构中连接两个苯环的四氢噻酮的硫进行不同程度的氧化,可以保持或提高先导化合物的抗肿瘤活性。总之,本文系统深入研究了姜黄素类似物对酪氨酸抑制作用及其作用机理,同时利用计算机辅助设计分析了姜黄素类似物抗肿瘤作用三维定量构效关系,并在此基础上对先导化合物进行结构优化,获得了抗肿瘤活性良好的先导化合物,为进一步研发酪氨酸抑制剂和抗肿瘤候选药物提供了理论和实验依据。