天然产物Marineosin A的全合成研究

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Marineosins A和B是Fenical小组2008年从一种海洋链霉菌属(Streptomyces)的放射菌沉积物中分离提取出来的,它们属于灵菌红素家族但又具有灵菌红素家族其它分子所不具有的独特的杂螺环骨架结构。这两个化合物具有相同的骨架结构(五个手性中心,五个环系,其中含有一个十二元的氮杂大环、一个四氢吡喃环螺氮杂五元环以及两个吡咯环),二者的区别仅在于杂螺环季碳的手性中心和甲氧基所在碳的手性中心正好相反。在生物活性方面,marineosins A和B都具有较好的抗癌活性,对于结肠癌细胞(human colon tumor,HCT-116)的IC50分别是0.5μM和46μM。另外当用marineosin A来测试美国国家癌症研究院规定的60种癌细胞时发现其具有广泛的细胞毒性并且对黑色素瘤(melanoma)和白血病(leukemia)癌细胞具有较高的选择性抑制活性。Marineosin A以其独特的骨架结构和优异的生物活性吸引我们对其进行全合成研究。  本文介绍了灵菌红素家族化合物的结构特点和生物活性,介绍了几种常用抗结肠癌药物,系统的回顾了几年来世界上其他小组对于marineosins A和B骨架结构的合成工作和对于marineosins生物合成的诸多探索与尝试。着重介绍了本课题组在对marineosin A的合成中的尝试与成果,其主要内容包括:  (1)我们对marineosins A和B进行了初步的合成尝试,基于相同的合成理念我们设计了三条合成路线。通过这三条路线的探索我们对分子的性质有了进一步的了解,即:①在合成的较后阶段立体空间不可过度拥挤,否则容易使得反应位点活性降低;②保护基的选择要恰当,既要对酸和碱有一定的耐受性又要可以在特定条件下方便的脱除;③四氢吡喃环上的两条支链长短要适宜,否则可能因为空间问题不易构建大环。  (2)通过优化的合成路线我们完成了marineosin A骨架结构的全合成。合成策略的特征包括:Stetter反应构建1,4-二羰基化合物、路易斯酸催化的关螺环反应、烯烃复分解反应构建大环、Paal-Knorr反应以及Vilsmeier-Haack反应构建敏感的吡咯环。
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