【摘 要】
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流行性感冒由于其易大规模传播和高致病性一直以来是危害人类健康的一大元凶,最早的治疗感冒的药物是M蛋白离子通道抑制剂,但是此类药物在临床使用中非常容易产生耐药性,目前市场上效果最好的抗流感药物是神经氨酸酶抑制剂。神经氨酸酶(NA)是流感病毒表面的一种糖蛋白,在流感病毒的复制和传播中起着至关重要的作用。在这篇文章中,我们通过基于配体的药效团模型虚拟筛选的方法对包含670000以上的小分子数据库SPEC
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流行性感冒由于其易大规模传播和高致病性一直以来是危害人类健康的一大元凶,最早的治疗感冒的药物是M蛋白离子通道抑制剂,但是此类药物在临床使用中非常容易产生耐药性,目前市场上效果最好的抗流感药物是神经氨酸酶抑制剂。神经氨酸酶（NA）是流感病毒表面的一种糖蛋白,在流感病毒的复制和传播中起着至关重要的作用。在这篇文章中,我们通过基于配体的药效团模型虚拟筛选的方法对包含670000以上的小分子数据库SPECS进行搜索,初步寻找符合模型药效团特征的化合物,然后基于受体,利用分子对接的虚拟筛选方法进一步缩小化合物库的范围,识别出更有可能具有活性的化合物,最后通过分子动力学模拟对这些有潜力的分子进行进一步的模拟验证,得到一个先导化合物6a,分子动力学模拟结果显示此化合物的吗啉环结构可以结合于神经氨酸酶的430-loop。神经氨酸酶抑制活性分析显示IC50=7.1μM。为了探索430-loop在活性空腔中的作用,我们根据先导化合物的结构设计、合成了一系列新的神经氨酸酶抑制剂6b-6g。神经氨酸酶抑制活性测试显示,化合物6e具有最高的抑制活性,IC50=2.37μM。分子对接研究发现,当疏水性更大的结构苯环部分结合于430-loop时,化合物对神经氨酸酶的抑制活性更好,例如:这些抑制剂对神经氨酸酶的半数有效抑制浓度低于阳性对照的OC(IC50=3.84μM)。总之,这项工作的结果说明针对神经氨酸酶的430-loop设计新的抑制剂时,增加配体在430-loop的疏水性有利于提高抑制剂的抑制活性,为神经氨酸酶抑制剂的的发现提供了独特的见解。
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