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目的:黄曲霉毒素B1（Aflatoxin B1,AFB1）是黄曲霉毒素中最常见的致癌物质,它主要诱导人类肝细胞癌（Hepatocellular carcinoma,HCC）。来自流行病学的证据已证明AFB1常通过污染的农产品而被摄入人体内发挥致癌作用,其主要致癌机制为在肝内经过I类解毒酶细胞色素P450的代谢转变为环氧化合物,后者能与DNA相互作用产生AFB1-DNA加合物。尽管AFB1-DNA加合物的形成是AFB1诱发HCC的重要环节,但具体机制并不清楚。近年来,有研究表明多梳抑制复合物1（poly-comb repressive complex1,PRC1）的重要成员染色体盒蛋白同源物4（Chromobox protein homolog 4,CBX4）通过调控转录和翻译后修饰等多个环节而在肿瘤的发生和发展中起到重要作用。我们课题组的研究发现,CBX4具有调控肝癌血管新生的作用,但是否与AFB1相关性HCC预后相关未见报道,因此,本学位课题目的在于探讨CBX4是否对AFB1相关性HCC预后具有影响。方法:（1）本项目是一项在AFB1高暴露区开展的回顾性调查研究,收集来自AFB1高暴露区的HCC患者共428例,获取所有研究对象的肿瘤手术切除标本;收集所有研究对象的基本临床资料,包括性别、年龄、民族、乙型肝炎病毒（Hepatitis B virus,HBV）和丙型肝炎病毒（Hepatitis C virus,HCV）感染信息、肿瘤的临床病理资料（包括肝硬化、肿瘤大小、肿瘤分化和肿瘤分期）、以及生存随访资料;（2）HCC肿瘤组织中的微血管密度（Microvessel density,MVD）通过使用CD31抗体的免疫组织化学染色法来评估;（3）采用竞争酶联免疫吸附法检测癌组织中AFB1-DNA加合物的含量来评估AFB1暴露水平;（4）采用免疫组织化学方法检测肿瘤组织样本中CBX4蛋白的表达水平;（5）采用多因素Logistic回归模型分析CBX4和HCC临床病理特征的关系,使用优势比（Odd ratio,OR）和相应的95%置信区间（Confidence interval,CI）来评估CBX4对HCC临床病理特征的具体效应值;使用Kaplan–Meier生存法来分析CBX4不同表达水平对HCC生存期的影响,使用多因素Cox回归模型来计算危险值（Hazard ratio,HR）并评估CBX4对HCC预后的具体影响大小。结果:（1）ELISA结果显示,HCC患者的平均AFB1-DNA加合物水平为2.82±1.60μmol/mol DNA,Logistic回归模型分析结果表明:与具有低AFB1暴露的患者相比,具有高AFB1暴露的患者将面临更大的肿瘤和更高的肿瘤微血管密度,对应风险值分别为69.6（33.62?141.86）和2.56（1.36?4.81）。（2）Kaplan–Meier生存分析模型结果显示:具有低AFB1暴露的患者所对应的中位总体生存期（Median survival time,MST）和中位无肿瘤复发生存期（Median tumor reoccurrence-free survival time,MRT）分别为69.00（55.41?82.59）个月和70.00（44.93?95.07）个月;而高暴露者对应的MST和MRT分别为20.00（13.04?26.96）个月和13.00（9.54?16.46）个月。（3）Kaplan–Meier生存分析的结果显示:在其肿瘤组织中低CBX4表达的患者的MST和MRT分别为69.00（52.75?85.25）个月和48.00（23.69?72.31）个月;而高CBX4表达者对应的MST和MRT分别为22.00（18.00?26.00）个月和16.00（10.88?21.12）个月。（4）AFB1暴露和CBX4表达的联合分析结果显示:与具有低AFB1暴露和低CBX4表达的HCC患者相比,具有高AFB1暴露和高CBX4表达的HCC患者具有更短的MST和MRT,差异具有统计学意义,对应P值分别为5.43?10-15和3.51?10-17。（5）多因素Cox回归生存模型分析结果进一步证实AFB1和CBX4均是影响HCC预后的独立变量,它们对应的死亡风险分别为2.09（1.64?2.65）和1.76（1.38?2.24）,对应的肿瘤复发风险分别为2.29（1.79?2.93）和1.80（1.41?2.30）;而且,AFB1和CBX4对HCC预后的影响具有相乘交互作用,交互作用值分别为1.98（1.61?2.59）和1.94（1.58?2.54）。结论:我们的研究结果显示高AFB1暴露和肿瘤组织高CBX4表达均影响HCC患者的总体生存和肿瘤无复发生存,它们均是导致HCC不良预后的独立变量;值得注意的是AFB1和CBX4对HCC预后的影响具有相乘交互作用,高CBX4表达对HCC的不良预后预测价值在具有AFB1高暴露时更为明显。这些结果提示CBX4是一个AFB1相关性HCC的不良预后指标。