【摘 要】
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近年来,由于免疫抑制病人增加,深部真菌感染发病率呈现上升趋势,但是,目前临床上还没有令人满意的抗真菌药物。为了寻找活性强,溶解度大,口服生物利用度高的新型抗真菌药物,
【出 处】
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中国科学院研究生院 中国科学院大学
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近年来,由于免疫抑制病人增加,深部真菌感染发病率呈现上升趋势,但是,目前临床上还没有令人满意的抗真菌药物。为了寻找活性强,溶解度大,口服生物利用度高的新型抗真菌药物,我们在对临床使用中的抗真菌药物和近年来的氮唑类抗真菌药物研究成果进行总结的基础上,设计、合成了一系列新型三氮唑类抗真菌化合物。
伊曲康唑是临床上广泛使用的抗深部真菌感染药物,但其存在溶解度差导致的药代动力学性质差、制剂性能不理想、病人个体差异大等缺点。针对这些缺点,我们对伊曲康唑进行结构改造,使用吡啶环替代伊曲康唑侧链中的苯环,并使用咪唑酮环替换三唑酮环,连接不同的烷基侧链和羟基取代的烷基侧链,得到Ⅰ～Ⅳ类全新化合物。
以伊曲康唑和氟康唑为阳性对照药,测试了新化合物对临床常见的致深部真菌感染菌株的体外活性、代谢性质、水溶解度等。结果发现化合物Ⅰ～Ⅳ都显示出了较强的抗真菌活性,特别是Ⅰb、Ⅰc、Ⅱb、Ⅳd抗菌活性显著优于阳性对照药伊曲康唑。溶解度测试结果表明,这四个化合物在酸性条件(pH=1.2)和中性条件(pH=7.4)下的水溶解度均有很大改善,特别是在酸性条件下其溶解度比伊曲康唑分别提高了1294、933、177和100倍。大鼠模型单剂量(口服10mg/Kg,静脉)药物代谢动力学研究结果显示,Ⅰb、Ⅰc、Ⅳd的口服生物利用度分别为21.7％、35.0％、42.2％,显著高于伊曲康唑(8％)。化合物Ⅰc、Ⅳd的AUCo→24h/MIC50预示其可能会有很好的体内抗真菌活性,有希望成为新的抗真菌候选化合物。
这些研究结果基本证实了我们起初的设想,Ⅰc、Ⅳd做为候选药物正在深入评价其体内活性、毒性等。
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