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自2003年以来,高致病性禽流感(HPAI)在亚洲、欧洲与非洲的流行已导致492人感染,291人死亡。感染者发病死亡的主要原因是急性肺损伤导致的呼吸窘迫综合征,甲型H1N1流感病毒重症患者也表现出类似的现象。因此,H5N1禽流感病毒的致病机理成为研究的重点和热点。一些研究者发现,在宿主和病毒感染的相互作用中,病毒刺激宿主机体产生的强烈炎症反应及高滴度复制是H5N1禽流感病毒感染致病的关键。目前,已发现IL-1β、IL-6、TNFα、IP-10、RANTES和MIG等炎性细胞因子和趋化因子参与了致病,是否还有其它细胞因子也参与致病?宿主在抗病毒复制中是通过什么途径发挥功能?针对上述问题,我们进行了相关研究。我们的研究发现,促炎细胞因子MIF和HMGB1在哺乳动物源H5N1禽流感病毒感染的BALB/c小鼠肺脏中高水平表达。对其功能阻断后发现,阻断治疗能延长病毒感染小鼠的生存时间,降低与致病密切相关的炎性细胞因子及趋化因子(IL-1β、IL-6、TNF-α、IP10、RANTES和MIG)的水平,减轻肺脏的病理损伤。实验结果表明,促炎细胞因子MIF和HMGB1在H5N1禽流感病毒感染致病中也发挥重要作用。我们在研究病毒复制与致病机理关系时发现,p53蛋白在哺乳动物源H5N1禽流感病毒感染的A549细胞及C57BL/6小鼠中高表达与病毒的复制有关,其功能不受p53基因的转录调控。更重要的是激活的p53蛋白能抑制H5N1禽流感病毒的复制,这种抑制病毒复制作用与干扰素通路有着密切的联系。实验结果表明,宿主的抗病毒天然免疫与H5N1禽流感病毒相互作用也影响致病。本研究证实了促炎细胞因子MIF和HMGB1在H5N1禽流感病毒感染中致病作用,发现激活的p53蛋白能抑制H5N1禽流感病毒的复制,为进一步阐明H5N1禽流感的致病机理提供了重要的理论依据,也为临床救治药物研究提供了新靶标。