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目的1.比较格列本脲在正常大鼠及两种糖尿病模型大鼠体内的药动学差异。2.探讨格列本脲在正常大鼠及两种糖尿病模型大鼠药动学差异的机制。方法1. Wistar大鼠随机分成3组：A：正常大鼠组(正常组)；B：链脲佐菌素(STZ)诱导糖尿病大鼠组(STZ组)；C：高能饲料+STZ联合诱导糖尿病大鼠组(高能组)。正常和STZ组大鼠用常规饲料喂养6周,高能组大鼠用高能饲料喂养6周。于第6周末,禁食16h,STZ组腹腔注射STZ60mg/kg,高能组腹腔注射STZ25mg/kg,正常组腹腔注射相应体积的柠檬酸钠缓冲溶液。72h后断尾取空腹血,葡萄糖氧化酶法测定空腹血糖,空腹静脉血糖值>12.9mmol/L者视为糖尿病造模成功。2.3组大鼠分别灌胃给予10mg/kg格列本脲,于不同时间点在股动脉采集血样,采用HPLC测定其血药浓度。用DAS2.0软件处理数据,计算药动学参数,比较灌胃给予格列本脲后,3组大鼠体内药动学的差异。3.3组大鼠分别尾静脉注射5mg/kg格列本脲,于不同时间点在股动脉采集血样,采用HPLC测定其血药浓度。用DAS2.0软件处理数据,计算药动学参数,比较格列本脲通过静脉给药后,3组大鼠体内药动学的差异。4.3组大鼠进行在体肠灌流实验,考察3组大鼠格列本脲肠吸收的差异。5.3组大鼠分别静脉注射10mg/kg肝药酶P4502C9探针药物双氯酚酸钠,于不同时间点在股动脉采集血样,采用HPLC测定其血药浓度。用DAS2.0软件处理数据,计算药动学参数,比较双氯酚酸钠在3组大鼠体内药动学的差异,由此来判断3组大鼠肝药酶CYP2C9活性的变化情况。6.采用Western blot对3组大鼠肝脏中格列本脲代谢酶CYP2C9进行半定量分析,考察3组大鼠肝药酶CYP2C9含量的变化情况。结果1.3组大鼠灌胃给予10mg/kg格列本脲,STZ组的药动学参数与正常组及高能组相比有显著性变化。其中STZ组AUC(0-720min)(321.24mg-min/L)与正常组(57.752mg-min/L)和高能组(90.257mg-min/L)相比显著增大(P<0.05)；STZ组Cmax (0.910μg/mL)显著高于正常组(0.259μg/mL)和高能组(0.230μg/mL)(P<0.05);STZ组Tmax (255.427min)与正常组(84.784min)和高能组(141.419min)相比显著延长(P<0.05)；STZ组CL (0.019L/min/kg)与正常组(0.092L/min/kg)和高能组(0.087L/min/kg)相比显著降低(P<0.05)。高能组与正常组相比,各药动学参数无显著差异(P>0.05)。2.静脉注射5mg/kg格列本脲后,格列本脲在正常组、STZ组和高能组的药动学参数同样有显著性差异：STZ组AUC(0-480min)(1528.280mg-min/L)与正常组(509.523mg-min/L)和高能组(622.733mg-min/L)相比显著增大(P<0.05)；STZ组T1/2(560.902min)与正常组(225.466min)和高能组(300.559min)相比显著延长(P<0.05); CL (2.667×103L/min/kg)与正常组(7.612×103L/min/kg)和高能组(5.899×103L/min/kg)相比显著降低(P<0.05)。高能组与正常组相比,各药动学参数无显著差异(P>0.05)。3.3组大鼠各个肠段肠吸收参数药物吸收速率常数(Ka)和表观吸收系数(Papp)无明显差异(P>0.05)。4.静脉注射10mg/kg双氯酚酸钠后,双氯酚酸钠在正常组、STZ组和高能组的药动学参数有显著性差异：STZ组AUC(0-48Omin)(1468.445mg-min/L)与正常组(684.604mg-min/L)和高能组(662.425mg-min/L)相比显著增大(P<0.05)；STZ组T1/2(288.930min)与正常组(170.076min)和高能组(162.043min)相比显著延长(P<0.05); CL (4.7×103L/min/kg)与正常组(11×103L/min/kg)和高能组(13×103L/min/kg)相比显著降低(P<0.05)。高能组与正常组相比,各药动学参数无显著差异(P>0.05)。5. Western blot结果显示,STZ组大鼠肝脏组织中CYP2C9的表达量显著低于正常组和正常组(P<0.05),高能组大鼠肝脏中CYP2C9表达量与正常大鼠组相比无差异(P>0.05)。结论1.格列本脲无论灌胃给药还是静脉给药,在正常大鼠、STZ诱导糖尿病大鼠和高能饲料+STZ联合诱导糖尿病大鼠体内的药动学过程存在明显差异。STZ组与正常组和高能组相比,消除显著减慢；高能组与正常组相比,无显著差异。2.3组大鼠肠吸收无显著差异, STZ诱导糖尿病大鼠肝脏组织中CYP2C9表达量显著降低是造成其与正常大鼠和高能饲料+STZ联合诱导糖尿病大鼠药动学差异的主要机制之一