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核苷类药物已经在临床上使用了接近50年，成为临床上治疗肿瘤和病毒感染性疾病的重要治疗手段。近年来，病毒感染性疾病带来的健康危害越来越大，引起多种疫情和慢性疾病，其引起的危害巨大，但是治疗的手段却十分有限。基于核苷类药物在抗病毒研究上表现的强大生命力，我们希望能够研发出一种新型、高效的治疗病毒感染性疾病的核苷类似物，为抗病毒药物开发提供新的化学实体。 对核苷类似物2位的特定改造能够有效地限制糖基的构象，从而能够更好地模拟天然核苷酸，干扰DNA或RNA的生物合成，从而干扰病毒复制达到治疗的效果。2位环丙烷基修饰的胞苷核苷类似物是2010年报道的一种新型的、选择性强的HCV NS5B聚合酶抑制剂，显示了很强的研发潜力。氟元素是化学中的一个重要的成分，它具有强电负性、低空间位阻等化学特性，现有的研究显示:在药物分子中引进氟原子可能会给药物带来一些特性，如改善药物的亲脂性、增加治疗效能、提高生物利用度等。因此，我们在2位环丙烷基取代的基础上，插入氟原子，设计合成一系列2位二氟环丙烷基取代的核苷类似物。 在化学合成中，将分子模块化是合成的有效策略。我们首先合成2位二氟环丙烷基取代的糖中间体。选用价廉易得的葡萄糖作为原料，在二氟环丙烷基的合成中，由于缺电子烯烃的[1+2]环加成的困难性，同时二氟的引入使得2位出现立体构型，使得合成与分离更加困难，这是我们合成过程中的难点。我们尝试了多种不同的条件，最终只有在TMSCF3和NaI的条件下才能顺利实现环加成反应，得到二氟环丙烷基取代的中间体，随后经过选择性的脱去保护基团、并进行苯甲酰基保护和频钠重排反应最终得到糖基中间体。最后，糖基和不同的碱基经过Vorbrüggen偶联反应得到核苷类似物。 本论文设计了一系列2位二氟环丙烷基核苷类药物，合成了2位非对映异构的两个系列化合物(2R)2-二氟环丙烷基核苷类似物以及(2S)2-二氟环丙烷基核苷类似物，包括4个尿苷衍生物、4个5-氟尿苷衍生物、4个胸腺胸苷衍生物、3个胞苷衍生物和2个腺苷衍生物以及2个核苷类单磷酸酯前药分子一共19个目标化合物。成功地用[2+1]环加成的途径构在呋喃糖上构建二氟环丙烷基，突破了技术难点，探索出合成2-二氟环丙烷基呋喃糖的成熟的合成路线。所合成的核苷类似物均测定抗流感病毒H1N1、H3N2和抗HCV活性及细胞毒性，化合物21有轻微的抗HCV活性。