【摘 要】
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脊椎动物的造血过程分为初级造血和次级造血两个阶段。次级造血过程中，主动脉腹侧壁一群特化的内皮细胞经过内皮-造血转化过程产生造血干细胞，这是一群能够自我更新，并分化成红
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脊椎动物的造血过程分为初级造血和次级造血两个阶段。次级造血过程中，主动脉腹侧壁一群特化的内皮细胞经过内皮-造血转化过程产生造血干细胞，这是一群能够自我更新，并分化成红系、髓系和淋系等成熟血细胞的多能干细胞。造血干细胞的产生和维持过程受到包括环境因素及细胞内在网络的协同调控。本论文以斑马鱼为模式动物，发现转录共抑制因子Ncor2及RNA聚合酶Ⅲ的组分Rcp9分别参与造血干细胞产生和造血干祖细胞的维持过程。 Ncor2作为一个转录共抑制因子，与一类特殊的转录因子核受体形成复合体，结合到靶基因的转录调控区，并招募HDAC等对该区域的组蛋白进行去乙酰化，从而抑制基因的转录。本论文发现ncor2在斑马鱼的血管区域表达。敲低ncor2之后，斑马鱼造血干细胞及T细胞标记基因表达水平下降。同时，在标记造血干细胞的荧光转基因鱼中，ncor2的缺失导致了造血干细胞的数目大量减少。进一步研究发现，Ncor2和Hdac3一起调控fos启动子区域的乙酰化水平。敲低ncor2导致fos及其下游基因vegfd的转录水平升高，进而激活Notch信号通路;过高的Notch信号能够强化动脉内皮的命运，从而阻碍造血干细胞的产生。 Rcp9是RNA聚合酶Ⅲ(PolⅢ)的一个组分。通过对一个缺失T细胞的斑马鱼突变体进行图位克隆和系统研究，我们发现，缺失Rcp9之后，造血干细胞能正常产生，但是造血干祖细胞在尾部造血组织(caudal hematopoietic tissue，CHT)区域出现了增殖减少、凋亡增多的现象。实验结果显示，Rcp9缺失导致PolⅢ功能受损，5S rRNA、tRNA等的转录水平下降，从而导致造血干祖细胞在CHT区域发生细胞周期紊乱，最终大量凋亡。敲低PolⅢ的其他组分Polr3h和Polr3k，都能导致造血干细胞减少。另外，我们发现，rcp9、polr3h和polr3k均在CHT区域高表达，表明PolⅢ对造血干祖细胞的调控是组织特异的。最后，我们发现，p53在Rcp9突变体的CHT区域特异升高，而缺失p53能够完全回救Rcp9缺失导致的造血干祖细胞缺陷。 本文首次证明了Ncor2通过Fos-Vegfd-Notch信号通路调控斑马鱼造血干细胞的产生过程，并发现了Rcp9参与造血干祖细胞在CHT区域的维持过程。这些发现丰富了我们对造血干细胞及祖细胞调控网络的认识，并为血液疾病的临床研究提供了参考。
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