【摘 要】
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端锚聚合酶TNKS是治疗肿瘤的重要靶点,抑制TNKS的表达,有利于稳定轴蛋白（Axin）表达,诱导β-连环蛋白（β-catenin）降解,对抗Wnt信号转导途径从而抑制肿瘤生长。本论文针对端锚聚合
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端锚聚合酶TNKS是治疗肿瘤的重要靶点,抑制TNKS的表达,有利于稳定轴蛋白（Axin）表达,诱导β-连环蛋白（β-catenin）降解,对抗Wnt信号转导途径从而抑制肿瘤生长。本论文针对端锚聚合酶的抑制剂,运用计算机辅助药物分子设计手段,开展了系统的理论研究。论文的主要运用的研究方法是药效团识别、分子对接、分子动力学、虚拟筛选和3D-QSAR,对33个四唑喹喔啉类TNKS抑制剂进行了深入研究。建立良好并具有高预测能力的CoMFA(q2=0.701,r2=0.968,r2pred=0.754),CoMSIA(q2=0.572,r2=0.991,r2pred=0.721)和Topomer CoMFA(q2=0.692,r2=0.979,r2pred=0.532)模型。通过色块图揭示了分子基团的位阻作用,静电作用,疏水作用,氢键受体作用对分子活性的影响。分子对接揭示了受体与配体之间的结合模式,发现抑制剂与残基GLY1032之间氢键作用强弱对分子活性的影响至关重要。药效团特征与色块图,分子对接结果一致。通过筛选Zinc库（including 8777micro-molecule structures）,获得了具有新型骨架结构和潜在抑制TNKS活性的候选化合物TS1,TS2。进一步对TS1,TS2进行分子对接和分子动力学研究确认化合物与受体结合主要通过与残基GLY1032的氢键作用以及与TYR1071的疏水作用,动力学研究结果表明化合物TS1,TS2可稳定与受体结合,确定了新筛选的候选化合物TS1和TS2具有较好的潜在抑制TNKS活性和深入研究的价值。本论文的研究结果可以为新型TNKS抑制剂的深入研究提供有利的理论指导和参考。
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