【摘 要】
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该论文分为两部分.第一部分,首先研究MCAO再灌注小鼠的梗死区和半暗区的iNOS酶活性和iNOS蛋白表达,探索区域性的iNOS表达对缺血性半暗区转变成梗死区过程的贡献,然后观察尼莫
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该论文分为两部分.第一部分,首先研究MCAO再灌注小鼠的梗死区和半暗区的iNOS酶活性和iNOS蛋白表达,探索区域性的iNOS表达对缺血性半暗区转变成梗死区过程的贡献,然后观察尼莫地平在局灶性脑缺血大鼠以及体外培养的星型胶质细胞,对NO水平、iNOS和cNOS酶活性,以及iNOS蛋白形成和转录表达的影响,最后研究TNF<,α>是否放大NO对脑微血管内皮细胞的毒性,如果是的话,是否与ONOO<->形成有关.在第二部分,首先应用噬菌体多肽库展示技术制备iNOS特异抑制肽,以获得设计iNOS抑制剂的重要结构信息,然后研究在上述iNOS抑制肽结构基础上设计并合成的iNOS抑制剂P98018对小鼠局灶性脑缺血的治疗作用及其机制.结论:由于在梗死灶和半暗区内iNOS表达产生大量NO,二者相互叠加,在梗死区和半暗区的界面上形成了高NO区域,从而使半暗区的部分不断转变成梗死区,导致梗死灶在脑缺血再灌后的一定时间内逐渐扩大.尼莫地平除了扩张脑血管外,还可通过抑制缺血脑组织的iNOS表达限制NO过量产生面发挥抗脑缺血作用.此外Ca<2+>可能介入缺血脑组织的iNOS表达.致炎细胞因子TNF<,α>通过产生能与NO快速反应生成毒性强大的ONOO<->的O<,2->,而放大NO与TNF<,α>相互作用引起的BBB崩溃也可能与梗死灶扩大有关.用PCR法扩增编码iNOSFAD结合区的基因片段,表达纯化制备目的蛋白.应用这些目的蛋白通过噬菌体展示技术制备了系列iNOS选择性抑制肽.测定了这些多肽的一级结构并进行了构效关系分析.基于上述用噬菌体展示技术制备的iNOS抑制肽的分子结构信息,设计并合成的iNOS抑制剂P98018,通过抑制缺血脑组织的iNOS活性限制NO过量生成而起到抗脑缺血作用.
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