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泰乐菌素(Tylosin)是美国于1959年从弗氏链霉菌(Streptomyces fradiae)的培养液中获得的一种大环内酯类的畜禽专用抗生素,对革兰氏阳性菌、支原体、螺旋体等均具有比较强烈的抑制和杀灭作用,对大多数的革兰氏阴性菌同样具有抑制与杀灭作用。我公司于2004年获得了酒石酸泰乐菌素颗粒剂的发明专利(公开号CN1562066A),并于2009年购买干法制粒机,生产酒石酸、磷酸泰乐菌素颗粒剂及预混剂。近十年来,由于前期利润较高,国内有部分企业纷纷上马投产、扩产,产能过剩,市场长期处于无序竞争中,至2012年国内出台限抗令,加上国际市场上欧债危机影响,导致供大于求,目前价格一直处于下滑中,只有发展泰乐菌素下游产品及其制剂产品,同时提高产品的自身质量,才能立于不败之地。本论文在对文献资料研究的基础上,根据现代研究状况以及本品的结构特点,进行了酒石酸泰乐菌素颗粒(干法制粒)质量研究方法的考察,采用质谱、核磁、高效液相色谱法等现代分析技术确定检测条件,拟定并起草了科学合理的质量标准,并对其稳定性进行了考察,为控制产品的质量以及制定质量标准提供了试验数据。1酒石酸泰乐菌素颗粒质量研究本文通过外观、溶解性、引湿性考察了酒石酸泰乐菌素颗粒的性状。采用化学鉴别法、紫外分光光度法、高效液相色谱法、红外光谱鉴别以及酒石酸根的鉴别反应进行鉴别。因本品为制剂,根据本品的化学性质和制备过程,确定有关物质、酸度、溶液的澄清度、酪胺、粒度、干燥失重、重金属、炽灼残渣及提取中用到的溶剂残留检查、酒石酸含量等作为本品的检查项目。由于本品分子结构以及制备工艺的特点,酒石酸含量成为本品质量研究的重点,采用高效液相色谱法测定该品种的酒石酸含量,通过方法学验证确定了适当的色谱条件；由于本品在提炼过程中加入L-酒石酸,通过成品的酒石酸检验和pH检验,可以直接反应提炼加入的L-酒石酸的含量,进而控制后续工艺,选择了phenlomen色谱柱(5μm,250mm×4.0mm),方法学研究结果表明,方法的专属性、重复性和灵敏度均符合测定要求。根据《中国兽药典》2010年版一部附录81页有机溶剂残留量测定法和人用药品注册技术规范国际协调会(ICH)的规定,对药物在生产过程中引入的有害有机溶剂残留量进行检查。根据本品的提取工艺路线,本品提取中用到了第三类溶剂乙酸丁酯。参照上述指导原则的限量标准,规定乙酸丁酯限度0.5%。原料中溶剂残留基本未检出,采用内标法,可以对原料的溶剂残留进行有效地控制,对方法学的效能指标进行了验证,结果方法可行。根据本品的性质研究了二剂量管碟法与比浊法测定酒石酸泰乐菌素颗粒剂含量的方法,并进行了方法学验证,包括线性与范围、回收率、精密度、溶液的稳定性等,验证了微生物效价法的准确性。以上的质量研究,为控制产品的质量以及制定质量标准提供了试验数据。2酒石酸泰乐菌素颗粒剂质量标准制定及起草说明在全面质量研究的基础上,结合实际情况,制订了科学合理的质量标准,包括性状、pH、粒度、有关物质、含量测定等项目,用化学法、紫外光谱法、高效液相色谱法、酒石酸根的鉴别反应鉴别酒石酸泰乐菌素颗粒剂,用高效液相色谱法测定有关物质和酒石酸,用二剂量管碟法测定含量,用气相色谱法测定溶剂残留,其它包括pH、粒度、干燥失重等都做了认真仔细的试验。起草说明对质量标准制定的项目及指标的合理性和必要性做了进一步的说明。3酒石酸泰乐菌素颗粒剂稳定性考察在科学合理质量标准的基础上,按照药典附录的要求,试验进行了酒石酸泰乐菌素颗粒剂稳定性考察,包括影响因素试验、中间试验、加速试验以及长期稳定性试验。结果表明酒石酸泰乐菌素颗粒剂对光照稳定,对高温(100℃)稳定性稍差,对酸、碱、氧化剂不稳定。本试验结果为酒石酸泰乐菌素的存放条件与制定有效期提供了依据,同时为制剂工艺和制剂质量研究提供了可靠的信息资料。