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本文研究了大鼠单次肌肉注射头孢喹肟的药动学及组织分布,在实验数据的基础上,建立了头孢喹肟在大鼠体内的血流限速生理药动学模型,预测了头孢喹肟在大鼠体内的吸收、分布和消除过程:并将模型外推至绵羊和猪,预测了单次肌肉注射给药下头孢喹肟在绵羊的药动学规律和多次给药时猪体内的残留消除规律。
体重平均为0.25±0.02kg的SD大鼠110只肌肉注射2mg/kg b.w.头孢喹肟后,利用高效液相-紫外检测(HPLC-UV)方法测定其在2、5、10、15、30、45min及1、2、3、4、8h时间点血浆和主要组织药物浓度,利用WinNonlin(R)Version5.2软件的房室模型分析法估算血浆的药动学参数,其药时曲线符合一级吸收二室开放模型,主要药动学参数如下:分布半衰期(t1/2α)0.37h,达峰时间(Tmax)0.19h,达峰浓度(Cmax)3.75mg/L,消除半衰期(t1/2β)0.98h,体清除率(CL/F)0.40L/h/kg,表观分布容积(V/F)0.50L/kg,药时曲线下面积(AUC(0→∞))4.94(mg/L)*h。
组织药物浓度-时间数据采用WinNonlin(R)Version5.2软件的非房室模型分析法处理,各组织的药动学参数分别为:肝脏AUC(0→∞)1.44(mg/L)*h,MRT(0→∞)1.63h;肾脏AUC(0→∞)5.23(mg/L)*h,MRT(0→∞)1.42h;肺脏AUC(0→∞)2.65(mg/L)*h,MRT(0→∞)1.09h;肌肉AUC(0→∞)3.12(mg/L)*h,MRT(0→∞)2.17h;皮肤+脂肪AUC(0→∞)2.01(mg/L)*h,MRT(0→∞)3.46h。药动学及组织分布研究结果显示:大鼠肌注头孢喹肟吸收快,达峰时间快,药物峰浓度较高,分布不广泛,消除迅速;药物在各组织中消除均较快,其中肾脏组织浓度最高;肌肉、肺脏、肝脏的浓度次之;皮肤+脂肪组织浓度最低,消除最慢。
在头孢喹肟大鼠实验数据的基础上,利用acslXtreme Version1.4软件建立了头孢在大鼠体内的血流限速生理药动学模型。并将大鼠模型预测值和实验值进行比较分析,验证模型的合理性。结果显示:大鼠肌肉注射2mg/kg b.w.头孢喹肟后,血浆和各组织药物浓度模拟值和实验值比较吻合,其相关系数(R2)分别为:血浆0.94:肝脏0.98;肾脏0.98;肺脏0.98;肌肉0.89;脂肪0.86。
根据生理类比法,将头孢喹肟在大鼠的生理模型外推至绵羊,预测单剂量肌肉注射给药情况下,头孢喹肟在绵羊体内的药动学规律;外推至猪,预测多剂量肌肉注射给药情况下,头孢喹肟在猪体内的残留消除规律,并用文献值对外推结果进行验证。结果显示:利用大鼠建立的模型,能够较准确地预测头孢喹肟在绵羊和猪体内的药物动力学规律和残留消除规律,表明外推是成功的。
本文研究了头孢喹肟在大鼠体内的药动学及组织分布,成功地建立了头孢喹肟在大鼠体内的生理药动学模型,并将模型外推至猪和绵羊,达到了预期的研究目的,并为以后生理药动学模型在兽医方面的研究奠定了基础。