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目的: 本课题拟从动物实验着手,深入展开赤丸长期毒性对肝功能及肝组织形态学影响的研究,借以提高赤丸的用药安全系数,从而为此药今后的临床安全服用提供科学实验数据。 方法: 取Wistar大鼠80只,随机分为赤丸高、中、低剂量组及正常对照组4组,每组各20只,雌雄各半,分笼喂养。各给药组依次按33g、16.5g、5.5g生药/(kg?d)剂量灌胃(依据见附录四);对照组用蒸馏水灌胃,灌胃体积为同等体重条件下给高剂量组大鼠灌胃时所需药液的剂量,每日定时灌胃1次,各组连续灌胃90天,停药后继续观察3周。 结果: 体重:实验结果显示:给药前各组大鼠体重无显著差异(P>0.05);给药期与对照组相比,赤丸高剂量组大鼠体重显著下降(P<0.05),赤丸中、低剂量组大鼠体重无显著差异(P>0.05)。说明赤丸高剂量组影响大鼠体重的增长,赤丸低剂量组对大鼠体重无明显影响;与赤丸高剂量组相比,赤丸低剂量组大鼠体重显著增加(P<0.05);赤丸中、低剂量组相比无明显差异(P>0.05);说明赤丸中、低剂量组对大鼠体重的增长无明显影响。恢复期各组大鼠体重相比无显著差异(P>0.05)。 肝功能检测:给药期与对照组相比,赤丸高剂量组ALT、AST、TBIL和DBIL均显著升高(P<0.01),赤丸中剂量组ALT、AST和DBIL均显著升高(P<0.05),赤丸低剂量组无显著性变化(P>0.05)。说明赤丸高、中剂量组均可引起大鼠肝细胞损伤,使细胞膜通透性增加,细胞内酶渗漏入血,造成血清酶活性的异常升高。影响大鼠肝脏的运输和排泄功能,而赤丸低剂量组对大鼠肝细胞无显著性损伤;与赤丸高剂量组相比,赤丸低剂量组ALT(P<0.01)和TBIL(P<0.05)均显著下降(P<0.01),与赤丸中剂量组相比,赤丸低剂量组ALT明显低于赤丸中剂量组(P<0.05);说明各给药组对大鼠肝细胞的损伤以次是:赤丸高剂量组﹥赤丸中剂量组﹥赤丸低剂量组。各给药组AST/ALT比值与对照组相比均有所下降,说明各给药对大鼠有轻型肝炎样损伤。恢复期各组大鼠ALT、AST及AST/ALT相比无显著差异(P>0.05)。 肝组织形态学观察:无论给药期还是恢复期,正常对照组肝组织形态学无明显病理改变;赤丸高剂量组给药期肝细胞呈现弥漫性水样变性,以小叶中央区病变为重,偶见肝细胞灶状坏死和炎症细胞浸润。恢复期肝小叶结构正常,肝小叶中央区肝细胞可见轻度水样变性,周边区肝细胞基本正常,未见肝细胞坏死和炎症细胞浸润;赤丸中剂量组给药期肝小叶结构正常,小叶中央区肝细胞可见水样变性,但无坏死和炎症细胞浸润,周边区肝细胞基本正常。恢复期肝细胞基本正常,偶见轻微水样变性,未见肝细胞坏死和炎症细胞浸润;赤丸低剂量组给药期肝小叶结构正常,小叶中央区肝细胞偶见轻度水样变性,周边区肝细胞正常。恢复期肝组织无明显病理变化。 结论: 1.长期大剂量服用赤丸方水煎液可影响大鼠的体重,表现为体重增长缓慢,但停药3周后可恢复。 2.长期服用赤丸方水煎液对大鼠肝功能及肝组织形态学的影响存在着剂量依赖性,小剂量长期服用影响较小,随着剂量的增加,影响的程度逐渐加重。 3.长期大剂量服用赤丸方水煎液,导致大鼠急性肝细胞损伤,表现ALT和AST升高,肝细胞水样变性,甚至坏死;影响肝脏的分泌和排泄功能,表现为TBIL、DBIL升高。 4.长期大剂量服用赤丸方水煎液对大鼠造成的肝损害是一种可逆性损害。停药恢复3周后,肝功能明显好转,肝组织的损害也明显减轻。