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精神分裂症是以思维、知觉、情感和行为等精神活动异常,与环境不协调为主要临床特征的一种精神疾病,是人类最常见的精神性疾患之一.研究确定精神分裂症的病因,在基因水平上预防和治疗疾病是当前医学研究中的重大课题.精神分裂症与遗传因素关系密切,属于人类复杂疾病,可以涉及数个或数十个疾病易感基因.基因组系统扫描研究认为,第6号染色体短臂人类主要组织相容性复合体(MHC)区域是含精神分裂症易感基因的重要候选区域之一.该研究着眼于6p21.3 MHC class Ⅲ区域,在中国北方汉族人群和日本人群中构建SNPs-连锁不平衡图(LD map),试图找到决定精神分裂症易感性的基因位点.在中国人群研究中,以140个中国汉族精神分裂症患者及其健康父母双亲组成的核心家系为研究对象,利用生物信息学方法在MHC class Ⅲ区域NOTCH4位点及其附近,选择8个含有限制性内切酶切点的SNPs遗传标记(全长跨越179.443 kb),利用PCR-PFLP方法确定个体基因型.应用基于家系的连锁不平衡分析方法(HRR及TDT)和多功能遗传统计学软件(SNP Alyze 2.0、Transmit 2.5和SPSS 11.0)分析数据.结果显示,NOTCH4基因与中国汉族人群精神分裂症发病密切相关,rs520688可能是精神分裂症易感突变位点.在日本人群研究中,以241个精神分裂症病例和420个健康对照为研究对象.在MHC class Ⅲ区域NOTCH4位点及TNXB位点附近,选择24个SNPs遗传标记(全长跨越261.745kb),采用CE-direct sequencing、FCS-SSP-PCR和TaqMan-PCR等高通量SNPs分型方法检测个体基因型.应用基于群体的相关分析方法和遗传统计学软件(SNP Alyze 2.0、和Start View软件)分析数据.结果显示,NOTCH4和TNXB位点可能都与日本人群精神分裂症发病密切相关.在NOTCH4位点,SNP102和SNP002显示与精神分裂症相关联.在TNXB位点,SNP127、SNP119和SNP130显示与精神分裂症相关联.这些结果提示,NOTCH4和TNXB基因可能都是精神分裂症相关基因.在MHC class Ⅲ区域,可能存在多个决定精神分裂症易感性的突变位点.这些位点可能存在于同一个基因上,即等位基因异质性;也可能存在于不同基因上,即位点异质性.在不同的群体之间,由于疾病易感基因和遗传标记(SNP)的等位基因频率不同,阳性SNP位点也不一样.这种遗传异质性可能是人类疾病的共同特征,也是目前疾病易感基因研究重复性差的重要原因之一.该研究工作是后基因组时期疾病基因组学研究的前沿课题.所获得的结果不但有助于阐明精神分裂症的分子遗传学机制,而且为实现在基因水平上诊断、治疗和预测疾病奠定了重要基础.