【摘 要】
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胃癌是最常见的肿瘤之一,其发病率和死亡率在全球居于第五和第三,中国也是胃癌大国,仅次于肺癌。目前用于胃癌研究的小鼠原发性肿瘤模型造模时间长,成功率低。随着CRISPR/Cas
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胃癌是最常见的肿瘤之一,其发病率和死亡率在全球居于第五和第三,中国也是胃癌大国,仅次于肺癌。目前用于胃癌研究的小鼠原发性肿瘤模型造模时间长,成功率低。随着CRISPR/Cas9基因编辑技术在肿瘤造模中的广泛应用,针对肺癌、肝癌等的小鼠原发肿瘤模型可以快速、高效建立,帮助揭示了不同类型肿瘤发生发展的分子机制,但基于CRISPR技术的小鼠原发性胃癌模型未见报导。本研究将34个抑癌基因的sg RNA文库以及Cas9基因通过胃黏膜高压注射导入胃部细胞,利用CRISPR/Cas9技术体内编辑抑癌基因,大约7周内诱导了胃癌的形成;利用免疫组化和PCR靶向扩增子二代测序等技术和方法,分析肿瘤结节、对应的癌旁组织、肿瘤原代细胞及单克隆,构建其抑癌基因编辑突变图谱,发现在肿瘤组织中胃癌常见的抑癌基因发生了高频率的突变,包括p53,Arid1a,Apc,Smad4,Pten等。根据突变图谱,进一步从34个抑癌基因sg RNA文库中选出12个sg RNA组装成一个小文库,这个小文库也能在3个月内成功诱导胃部肿瘤的形成,其中p53、Arid1b、Smad4和Pten也发生了高频突变,特别是在两个不同文库诱导成瘤实验中肿瘤组织、癌旁组织及原代肿瘤细胞的Arid1b突变形式相似、单一,提示Arid1b可能是原发胃癌的重要驱动基因。本研究不仅提供了一个有效的胃部原发肿瘤模型构建方式,也将为胃癌研究提供动物模型,进一步帮助揭示胃癌的发病机制。
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