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醛糖还原酶( aldose reductase，AR)在糖尿病并发症的发生发展过程中扮演了重要的角色，但其机制尚未完全阐明。在本项研究中，我们利用细胞模型和动物模型，就AR对肝脏过氧化物酶体增殖物激活受体仅(peroxisomeproliferator-activated receptorα，PPARα)转录活性和脂质代谢的影响进行了一系列的体内体外研究。
我们首先构建了AR表达载体pFLAG-mAR，将此质粒和含过氧化物酶体增殖物反应元件(peroxisome proliferator response element，PPRE)的荧光素酶报告质粒PPRE-tk-Luc共转染进AML12小鼠肝细胞中，并在反应体系中用PPARy的拮抗剂G3335抑制PPARy的转录活性。我们利用这样一个系统研究了AR过量表达对PPARα/δ的转录活性的影响。我们的结果显示，AR在AML12小鼠肝细胞的过量表达强烈地抑制了PPARα/δ的转录活性(74％，P<0.001)，而在培养基中加入AR抑制剂zopolrestat可以使AR过量表达诱导的PPARα/δ转录活性的下降得到显著的改善。与此同时，RT-PCR半定量分析结果显示，AR诱导的PPARα/δ转录活性的下降伴随着酰基辅酶A氧化酶(acyl-CoA oxidase，ACO)和肉碱棕榈酰转运酶.1(camitine palnutoyl transferase-1，CPT-1)的mRNA表达水平的下降(ACO下降34.3％，P<0.01； CPT-1下降23.3％，P<0.05)。ACO和CPT-1是PPARα的两个靶标基因，与脂肪酸氧化密切相关。这些结果提示，AR参与了对PPARα转录活性的调控，进而影响了脂质代谢。更进一步地，利用Western blot，我们证明了AR的过量表达显著地增加了PPARα，的磷酸化水平，其中第12位丝氨酸残基磷酸化增加了2.2倍(P<0.001)，第21位丝氨酸残基磷酸化增加了2.1倍(P<0.05)，而磷酸化的增加伴随着转录活性的下降。与PPARα磷酸化水平的提高相对应，细胞外信号调节激酶ERK1和ERK2的磷酸化也分别增加了14倍(P<0.001)和4.1倍(P<0.01)，提示ERK-MAPK信号转导通路可能介导了PPARα的磷酸化。与此相呼应，ERK1/2抑制剂的处理使得AR诱导的PPARα转录活性的抑制被显著改善(达到对照的78％，P<0.001)，而PI3K、p38、JNK及PKC抑制剂处理则没有此作用。特别重要的是，用25 mM浓度的葡萄糖处理AML12细胞也获得了与上述效应相似的结果。与在5 mM葡萄糖浓度下培养相比，25 mM葡萄糖的处理使得AML12细胞的AR的表达显著上调，同时引起PPARa/8转录活性下降和ERK1/2及PPARα的磷酸化程度显著增加。用AR siRNA抑制AR表达后，25 mM葡萄糖浓度处理下的AML12中PPARα的磷酸化程度显著降低。
我们采用腹腔注射链脲佐菌素(streptozotoxin，STZ)在C57BL/6小鼠中诱导I型糖尿病。在STZ-糖尿病小鼠中，AR抑制剂处理或敲除AR基因，导致肝组织ERK1/2和PPARα的去磷酸化，而且AR抑制剂处理使ACO的mRNA水平显著上升(44％，P<0.01)，载脂蛋白ApoC3的mRNA水平显著下降(34.8％，P<0.01)。与此同时，血甘油三酯(TG)和游离脂肪酸水平也显著下降。另一方面，在II型糖尿病小鼠模型db/db小鼠中，AR抑制剂的处理也导致肝组织ERK1/2和PPARα显著的去磷酸化，同时伴随着ACO和载脂蛋白ApoA5的mRNA水平的显著上升(ACO上升92％， P<0.05;ApoA5上升73％， P<0.05)。与此相对应，肝TG和血TG水平显著下降，同时肝组织的油红染色结果也说明了AR抑制剂处理显著降低了db/db小鼠肝脏中性脂肪含量。
综上所述，AR在肝脏中可对PPARα的磷酸化及转录活性进行调控，进而影响动物体脂质代谢。AR对PPARα，的调控作用在很大程度上是由ERK1/2信号转导通路介导的。